Po reorganizaci států vstoupil Šrí Desai 14. listopadu 1956 do vlády Unie jako ministr obchodu a průmyslu. Později, 22. března 1958, převzal portfolio financí.

Šrí Desai převedl do praxe to, co vyznával v otázkách hospodářského plánování a daňové správy. Aby uspokojil potřeby obrany a rozvoje, zvýšil velké příjmy, omezil nehospodárné výdaje a prosazoval úspornost ve vládních výdajích na administrativu. Prosazováním finanční disciplíny udržoval deficitní financování na velmi nízké úrovni. Přinesl omezení rozmařilého života privilegované části společnosti.

V roce 1963 odstoupil ze svazového kabinetu v rámci plánu Kamraj. Šrí Lal Bahádur Šastrí, který nastoupil po Pt. Néhrúa ve funkci předsedy vlády, usiloval o to, aby se stal předsedou Komise pro správní reformy za účelem restrukturalizace správního systému. Jeho dlouholeté a rozmanité zkušenosti z veřejného života mu v tomto úkolu dobře posloužily.

V roce 1967 se Šrí Desai stal členem kabinetu paní Indiry Gándhíové jako místopředseda vlády a ministr odpovědný za finance. V červenci 1969 mu Smt Gándhíová portfolio financí odebrala. Šrí Desai sice připustil, že premiérka má výsadní právo měnit portfolia svých kolegů, ale cítil, že byla dotčena jeho sebeúcta, protože Smt. Gándhíová neprojevila ani běžnou zdvořilost a nekonzultovala to s ním. Proto se domníval, že mu nezbývá nic jiného než rezignovat na funkci místopředsedy indické vlády.

Když se v roce 1969 rozdělila Kongresová strana, Šrí Desai zůstal v Organizačním kongresu. Nadále se podílel na vedení opozice. V roce 1971 byl znovu zvolen do parlamentu. V roce 1975 zahájil časově neomezený půst v otázce konání voleb do gudžarátského shromáždění, které bylo rozpuštěno. V důsledku jeho postu se volby konaly v červnu 1975. Janátová fronta, kterou tvořily čtyři opoziční strany a jí podporované nezávislé strany, si v nové sněmovně zajistila absolutní většinu. Po rozsudku Alláhábádského nejvyššího soudu, který prohlásil zvolení Smt Gándhíové do Lok Sabhy za neplatné, se Šrí Desai domníval, že v souladu s demokratickými principy měla Smt Gándhíová podat demisi.

Šrí Desai byl zatčen a zadržen 26. června 1975, kdy byl vyhlášen výjimečný stav. Byl držen v samovazbě a propuštěn 18. ledna 1977, krátce před vyhlášením rozhodnutí o konání voleb do Lok Sabhy. Vedl energickou kampaň po celé zemi a velkou měrou se zasloužil o opětovné vítězství strany Džanata ve všeobecných volbách do šesté Lok Sabhy, které se konaly v březnu 1977. Šrí Desai byl sám zvolen do Lok Sabhy z volebního obvodu Surat v Gudžarátu. Později byl v parlamentu jednomyslně zvolen vůdcem strany Džanata a 24. března 1977 složil přísahu jako indický premiér.

Šrí Desai a Gujraben se vzali v roce 1911. Z jejich pěti dětí přežila jedna dcera a syn.

Jako předseda vlády si Šrí Desai velmi přál, aby se indickému lidu pomohlo stát se neohroženým do té míry, že i když se nejvyšší v zemi dopustí špatnosti, ti nejpokornější by ho na ni měli být schopni upozornit. „Nikdo, ani předseda vlády,“ nechal se opakovaně slyšet, „by neměl stát nad zákony země.“

Pravda pro něj byla článkem víry, nikoliv účelovostí. Málokdy dovolil, aby byly jeho zásady podřízeny naléhavosti situace. I za těch nejtěžších okolností si stál za svým přesvědčením. Jak sám poznamenal, „člověk by měl v životě jednat podle pravdy a své víry“

.