S rostoucím problémem zneužívání a zneužívání opioidů se lékaři a zákonodárci zabývající se bolestí snaží najít strategie, které by pomohly zmírnit rizika spojená s opioidy. Přístupy zahrnují dohody o léčbě opioidy, testování drog v moči, programy monitorování předepisování, různé validované nástroje pro hodnocení rizik zneužívání/zneužívání a respirační deprese vyvolané opioidy (OIRD), biopsychosociální podporu a další strategie.1-3 Před zahájením léčby opioidy je třeba zvážit a maximálně využít neopioidní terapie bolesti; v některých případech jsou však opioidy optimální volbou jak pro nenádorové, tak pro nádorové bolestivé syndromy.4

Kromě těchto strategií omezování řady rizik spojených s opioidy se v odborné literatuře všudypřítomně používá ekvivalentní denní dávka morfinu (MEDD) a další srovnatelné zkratky, které připisují stupňující se rizika na základě celkové denní dávky opioidů.1,4,5 Jedním z manévrů, který je často schvalován k odvrácení OIRD, je snížení denní dávky opioidu měřené pomocí MEDD.6-8 Vzhledem k tomu, že účinnost, vazebná afinita k receptorům, fyzikální tolerance a různé farmakokinetické vlastnosti se u jednotlivých opioidů liší, byl koncept MEDD použit k odůvodnění přechodu z aktuálně předepisovaného opioidu na jeden nebo více opioidních „ekvivalentů“.9 Definovaná denní dávka (DDD) jednoho opioidu však nemusí nutně vykazovat stejné účinky jako DDD jiného opioidu. Toto rozlišení pak vytváří klinický problém při zvažování spotřeby opioidů. Svedsen et al,9 například provedli analýzu porovnávající DDD a perorální morfinový ekvivalent (OMEQ). Je však třeba poznamenat, že vzhledem k rozdílům v kalkulátorech ekvivalence a četným zdrojům, které mají různé odhady ekvivalentu síly, bylo zjištěno několik omezení konceptu OMEQ. Autoři zcela vyloučili metadon kvůli problémům s přepočtem. Nicméně metadon je v celé literatuře zařazen precipitovaně jako součást MEDD a kromě vypočtené MEDD mu byla přisouzena i zvýšená míra rizika.8 Svedsen et al zjistili, že rozmezí ekvivalenčních poměrů se u některých opioidů dramaticky liší.9 Například při přepočtu na morfinové ekvivalenty se přepočet fentanylu pohyboval od 68 do 150 mg a buprenorfinu od 33,3 do 60 mg. Autoři demonstrovali několik problémů spojených s rozdíly při používání OMEQ a vznesli otázku, proč je OMEQ vůbec standardním přepočtem, který uvádí lékařská literatura a kliničtí lékaři.

Vzhledem k množství literatury, která se opírá o MEDD při přiřazování opioidů a rizik pro veřejné zdraví, jakož i při studiu různých trendů v předepisování opioidů, zpochybňujeme platnost MEDD jako oprávněného parametru, na který se tak silně spoléhá. Přitom jsme v literatuře hledali vývoj nebo platnost denního ekvivalentu morfinu pomocí vyhledávacích výrazů „morphine equivalent daily dose (MEDD)“, „oral morphine equivalent (OMEQ)“, „equianalgesic opioid dose“ a „morphine equivalents (MEQs)“.

Informační zdroje zahrnovaly Medline prostřednictvím PubMed, Access Medicine, CINAHL, Ovid, National Guideline Clearing House, Google, Google Scholar, Medscape a eMedicine. Ekvianalgetická dávka byla definována jako dávka, při které dva opioidy (v ustáleném stavu) poskytují přibližně stejnou úlevu od bolesti.10 Z tohoto vyhledávání vyplynulo málo údajů týkajících se původního konceptu denní morfinové ekvivalence; četné publikace a studie však odhalily nedostatky v tomto široce přijímaném měřícím standardu.

Nuckols et al provedli v roce 2014 studii, jejímž cílem bylo porovnat a srovnat stávající guidelines týkající se používání opioidů při chronické bolesti.11 Do studie bylo zařazeno celkem 13 guidelines. Ze 13 zvažovaných pokynů čtyři určily „vysoké“ dávky jako vyšší než 200 mg MEDD. Tato tvrzení byla učiněna na základě randomizovaných kontrolovaných studií prokazujících kontrolu bolesti dosaženou při nižších dávkách a pozorovacích studií odhalujících zvýšený výskyt nežádoucích účinků při vyšších dávkách. Pokyny Americké společnosti lékařů pro intervenční léčbu bolesti z roku 2012 doporučují dávkovací limit 90 mg MEDD na základě observačních studií zjišťujících nárůst předávkování při použití více než 100 mg morfinového ekvivalentu denně. Osm z těchto pokynů doporučuje, aby se vyšší dávky (blíže nespecifikované) používaly s opatrností. Autoři také poznamenali, že většina doporučení pokynů je podložena pouze údaji z pozorování nebo doporučeními odborníků.9,7,12-14 Nuckols et al dospěli k závěru, že z 13 diskutovaných pokynů neexistuje shoda v tom, co vlastně představuje „morfinový ekvivalent“.11

Významným problémem konceptu MEDD je neexistence všeobecně přijímané metody přepočtu opioidů.15 Byl proveden průzkum, v němž byli lékárníci, lékaři, zdravotní sestry a asistenti lékaře požádáni, aby odhadli denní morfinový ekvivalent pomocí jimi zvolené referenční hodnoty pro přepočet hydrokodonu 80 mg, fentanylových transdermálních náplastí 1 800 µg/den (což odpovídá 75 µg/hod), metadonu 40 mg, oxykodonu 120 mg a hydromorfonu 48 mg. Celkem 319 respondentů, kteří byli zahrnuti do závěrečné analýzy, mělo různé odpovědi, ale nejvýraznější byly standardní odchylky fentanylové MEDD ve výši ±124 mg MEDD a metadonové MEDD ve výši ±166 mg MEDD. Tato studie ukázala, že využití různých konverzních tablet a ekvianalgetických poměrů, které byly publikovány, může v některých případech vést k dramatickému poddávkování nebo fatálnímu předávkování. V roce 2014 provedli Shaw a Fudin průzkum porovnávající různé online nástroje pro přepočet dávek opioidů a zjistili odchylku -55 % až +242 % v osmi kalkulačkách pro přepočet opioidů.16 Standardní odchylky v těchto dvou studiích samy o sobě přesáhly mnoho maximálních hodnot MEDD, které několik států použilo k vyvolání konzultace s certifikovaným odborníkem na bolest.8,17-19 Tyto studie samy o sobě jednoznačně diskvalifikují platnost přijímání MEDD k hodnocení rizika jakýmkoli smysluplným statistickým způsobem. Mimo výpočty MEDD existuje několik faktorů, které rovněž vyžadují zvážení, ale které zůstávají z velké části ignorovány. Patří mezi ně atributy specifické pro pacienta, jako je farmakogenetika, orgánové dysfunkce, celková kontrola bolesti, tolerance léků, interakce mezi léky, interakce mezi léky a potravinami, věk pacienta a plocha povrchu těla.15 Závěr je, že stejně jako jsou chybné a neplatné vědecké koncepty, na nichž závisí autoři pokynů pro předepisování léků, jsou chybné a neplatné i samotné pokyny. V důsledku toho tvrdíme, že tyto pokyny jsou neupřímné a vysoce neetické.

K předávkování opiáty může bohužel dojít při jakékoli dávce a pacienti jsou ohroženi i při užívání nízkých dávek opioidů. Zedler et al vypracovali index rizika OIRD u populace veteránů. Tento validovaný rizikový nástroj ukázal, že v populaci veteránů se i denní ekvivalent morfinu 20 mg/den rovná zvýšení OIRD.20 Větší riziko OIRD je spojeno s vyššími denními ekvivalenty morfinu; Dasgupta et al však dospěli k závěru, že riziko předávkování opioidy v závislosti na dávce u pacientů nemá zřetelný práh rizika.21

Ačkoli validovaný vícerozměrný lineární regresní model Zedlera et al pro OIRD jasně stanovil zvýšené riziko pro pacienty s komorbidním psychiatrickým onemocněním, dysfunkcí koncových orgánů a dalšími, tyto položky jsou při stanovování státních a národních směrnic, které se obvykle opírají pouze o MEDD, ze své podstaty ignorovány. Tyto důležité komorbidní závazky zvažované v indexu rizik pro závažnou respirační depresi nebo předávkování vyvolané opioidy na předpis (RIOSORD) jsou důležitými parametry, které neoprávněně nebyly brány v úvahu.20 Navíc, pokud se skutečně spoléháme pouze na farmakoterapii, je zřejmé, že většinu úmrtí souvisejících s opioidy lze připsat kombinaci opioidů a sedativních hypnotik a/nebo alkoholu.21 Pokud to přijmeme jako fakt, měla by být přiřazená rizika založena spíše na poměru opioidů a sedativních hypnotik než pouze na opioidech. Potíž je v tom, že zvýšená rizika spojená se sedativy, jako jsou alkohol, benzodiazepiny, imidazopyridiny, pyrazolopyrimidiny, cyklopyrrolony, různá další relaxancia kosterního svalstva, například karisoprodol a meprobamát, antidepresiva, antipsychotika, antikonvulziva, antihistaminika a mnoho dalších, mají jedinečná inherentní rizika jako jednotlivé látky. Přestože se však mnohé z těchto látek běžně předepisují současně, jejich kombinovaným rizikům byla věnována minimální pozornost, nejspíše kvůli této nepředvídatelnosti.

Na závěr se domníváme, že je důležité zabývat se dalším využíváním MEDD jako závislé proměnné ve výzkumu bolesti. Prohledání nedávných publikací v databázi PubMed ukazuje na pokračující používání tohoto archaického konceptu ve studiích nádorové i nenádorové bolesti.22,23 Na rozdíl od horlivců, kteří jsou silně zodpovědní za nedávné směrnice a trendy v předepisování opioidů, se nutně nedomníváme, že výzkumníci, kteří se nadále opírají o koncept MEDD, jsou při tom neupřímně programově motivováni. Spíše je používání MEDD ze strany výzkumných pracovníků nadále běžné, a to jednoduše proto, že toto používání bylo pohodlně přijato, místo aby bylo metodicky zpochybněno. Je snazší ignorovat farmakogenomiku a individualizovanou léčbu a „házet“ všechny opioidy a pacienty do jednoho pytle na základě jmenovatele MEDD, na rozdíl od porovnávání dopadu intervence na individuální spotřebu opioidů, jako je morfin, fentanyl a metadon. Avšak stejně jako jsou pokyny pro předepisování založeny na chybných vzorcích a důkazech, mohou neplatné koncepty způsobit neplatnost výzkumu. Jsme tedy nuceni zvážit, zda výsledný výzkum, který se nadále opírá o koncept MEDD, je jím také znehodnocen. Jako výzkumní pracovníci doufáme, že naši kolegové uznají tuto zapeklitost a změní své postupy výzkumu výsledků tak, aby přinášely validnější a smysluplnější výsledky pro jednotlivé pacienty, a nikoliv nesmyslné kohorty.

Studie s jednotlivými dávkami, názory odborníků a pozorování jsou z velké části zdrojem, z něhož jsou odvozovány ekvianalgetické tabulky.10,24 S výjimkou metadonových konverzí byly publikované studie provedeny u pacientů bez rakoviny a nezohledňovaly variabilitu mezi pacienty a v rámci pacienta. Na základě výrazné variability převodů dávkování z jednoho opioidu na druhý, neexistence zřetelného prahu rizika a různých variabilit pacientů jsou koncepty MEDD a denních limitů hrubě chybné. Je zarážející, jak může jakákoli agentura, klinický lékař nebo zákonodárce tvrdit, že existuje denní limit celkového ekvivalentu morfinu a/nebo vydaných dávkových jednotek, když zjevně neexistuje žádný přesný, validovaný nebo všeobecně přijímaný způsob výpočtu celkové MEDD. Tragické je, že právě to učinila Směrnice Centra pro kontrolu a prevenci nemocí Spojených států amerických (CDC) pro předepisování opioidů při chronické bolesti25. Jednoduše řečeno, je to vědecky, eticky i morálně nevysvětlitelné. Proto by se chybný koncept MEDD neměl nutně používat jako vodítko pro lékaře při úpravě dávek opioidů nebo střídání jednoho opioidu za druhý. Podle našeho názoru impresionističtí zákonodárci a antiopioidní fanatici zakládají klinická politická rozhodnutí na chybných konceptech, které by v konečném důsledku mohly negativně ovlivnit pozitivní výsledky pro legitimní pacienty s bolestí. Doufejme, že výzkumníci zabývající se bolestí budou stát v čele vývoje tolik potřebné a etické revize paradigmatu, protože mýtus MEDD musí být vyvrácen.