Meningy se skládají ze tří membránových vrstev označovaných jako dura mater, arachnoid mater a pia mater. Arachnoid mater a pia mater jsou spojeny dohromady a tvoří leptomeningy. Meningy chrání centrální nervový systém (CNS), včetně mozku a míchy, nejen přímo svými silnými vnějšími vrstvami, ale také nepřímo tlumením prostřednictvím mozkomíšního moku naplněného v subarachnoidálním prostoru. Předchozí studie navíc prokázala, že odstranění mening způsobuje poruchu korového vývoje (1). To naznačuje, že meningy mají i jiné než ochranné funkce. Na podporu této myšlenky se uvádí, že meningy modulují tvorbu kortikálních neuronů během raného vývoje mozku produkcí trofických faktorů, jako je kyselina retinová (2). Je tedy pravděpodobné, že hrají klíčovou roli v kortikální neurogenezi tím, že regulují embryonální nervové kmenové/progenitorové buňky (NSPC) (3).
Kromě těchto rolí a účinků nyní stále více důkazů ukazuje, že meningy samy o sobě fungují jako nika pro kmenové buňky. Bifari a kol. poprvé uvedli, že leptomeningy ve vyvíjejícím se myším mozku exprimují marker NSPC nestin a že nestin+ buňky izolované z leptomeningů vykazují aktivity NSPC, které se in vivo a in vitro diferencují v neurony (4). Později jsme ukázali, že leptomeningy izolované z intaktních oblastí mozku dospělých myší postrádají potenciál kmenových buněk (5). Tato zjištění ukázala, že leptomeningeální NSPC mají potenciál přispívat ke kortikální neurogenezi během raných vývojových stadií.
Na dospělých myších po ischemické cévní mozkové příhodě jsme dříve ukázali, že v leptomeningách ischemických oblastí jsou přítomny nestin+ ischemií indukované NSPC (iNSPC), které nebyly pozorovány v leptomeningách neischemických oblastí (5). Leptomeningeální buňky izolované z ischemických oblastí vytvářejí shluky buněk podobné neurosphere, které dávají vzniknout nervovým buňkám, včetně neuronů (5). Dále jsme prokázali, že označené leptomeningeální buňky z ischemických oblastí migrují do oblastí kůry po mozkové mrtvici a že se diferencují v nezralé neuronální buňky s dvojitým kortinem (DCX)+ (6). Tato zjištění naznačují, že za patologických podmínek, například po ischemické cévní mozkové příhodě, mohou leptomeningeální iNSPC přispívat k opravě mozku prostřednictvím kortikální neurogeneze.
Lepptomeningy jsou histologicky kontinuální s kortikálním parenchymem podél cév a nacházejí se v perivaskulární nice jako vaskulární pericyty (7). Ukázali jsme, že leptomeningeální nestin+ buňky se šíří do kortikálního parenchymu, lokalizují se v blízkosti CD31+ endoteliálních buněk a exprimují pericytické makery, jako jsou PDGFRβ a NG2 (5). Ačkoli funkce pericytů zůstávají nejasné, je dobře zdokumentováno, že pericyty v různých orgánech, včetně CNS, mají multipotentní kmenové buňky (8). Na myších v různých vývojových stadiích, včetně embryonálního, postnatálního a dospělého, jsme však nedávno prokázali, že mozkové pericyty postupně snižují svou kmenovost v postnatálním období a v dospělosti ji ztrácejí (9). Je tedy pravděpodobné, že dospělé mozkové pericyty mají spíše vlastnosti somatických buněk než tkáňově vázaných kmenových buněk. Bylo však zjištěno, že přeprogramování způsobuje, že se dospělé mozkové pericyty stávají nepericytovými liniemi, jako jsou například neuronální linie (10). Na podporu této představy jsme ukázali, že dospělé mozkové pericyty, které za normálních podmínek nemají aktivitu kmenových buněk, znovu získaly kmenovost v reakci na ischemii, pravděpodobně prostřednictvím buněčného přeprogramování mezenchymálně-epiteliálním přechodem (11,12). Ukázali jsme také, že PDGFRβ+ buňky izolované z ischemických oblastí, včetně leptomeningů, mají multipotentní aktivitu kmenových buněk, z nichž vznikají neuronální buňky (11,12). Proto jsme navrhli, že mozkové pericyty lokalizované podél leptomening ke kortikálnímu parenchymu jsou pravděpodobně původem leptomeningeálních kmenových buněk.
Zcela nedávno Bifari a kol. uvedli, že leptomeningy v neonatálním mozku ukrývají radiální glie podobné buňky připomínající NSPC v subventrikulární zóně (13). Dále ukázali, že leptomeningeální radiální glii podobné neuronální progenitory migrují z leptomening do kortexu a diferencují se ve funkčně integrované kortikální neurony. Tato zjištění byla v souladu s výsledky naší předchozí zprávy, která ukázala, že kortikální neurony vznikají částečně z leptomeningeálních NSPC (6). Nicméně neuronální progenitory podobné leptomeningeální radiální glii jsou pravděpodobně spíše neuronální progenitory než NSPC, protože se diferencovaly do neuronálních linií exprimujících HuC/D, DCX, NeuN a Stab2, ale ne do linií astrocytů a oligodendrocytů. Dále pomocí genetického mapování s PDGFRβ pomocí systému Cre-loxP, techniky selektivního značení leptomeningeálních buněk, a jednobuněčné transkriptomiky dospěli Bifari et al. k závěru, že kortikální neurony jsou částečně odvozeny z PDGFRβ+ radiálních glia-like neurálních progenitorů v leptomeningách (13). Za zmínku stojí, že pomocí jednobuněčné transkriptomiky také prokázali, že leptomeningeální PDGFRβ+ buňky vytvářejí různé typy shluků, které kromě linií podobných radiální glii vykazují i znaky pericytické/fibroblastické, endoteliální a mikrogliální linie. Nedávno jsme však ukázali, že PDGFRβ+ pericyty izolované z oblastí po cévní mozkové příhodě, včetně leptomeningů, vykazují aktivitu multipotentních kmenových buněk a že dávají vznik nejen nervovým (např. neuronům), ale také cévním liniím (např. endotelovým buňkám a mikroglie) (11,12). Je tedy možné, že tyto různé fenotypy, které vykazují PDGFRβ+ leptomeningeální buňky, jsou způsobeny jejich původní multipotencí. Dříve jsme také ukázali, že nestin+/NG2+/PDGFRβ+ iNSPC z ischemických oblastí včetně leptomeningů, které pravděpodobně vznikly z mozkových multipotentních pericytů, exprimují mezenchymální marker vimentin (5,6). Vimentin je však exprimován také v radiálních buňkách podobných glii (14). Přestože vztahy mezi pericyty, gliami a NSPC zůstávají nejasné (15), Birbrair a kol. rozdělili multipotentní pericyty na dva podtypy (pericyty typu 1 a typu 2). Dále prokázali, že nestin+/NG2+/PDGFRβ+ pericyty typu 2 mají potenciál diferencovat se do nervových linií (16). Zajímavé je, že pericyty typu 2 mají rysy připomínající nervové progenitory, které vykazují vlastnosti NG2-glie (17). Je tedy možné, že se pouze díváme na podskupiny stejných PDGFRβ+ leptomeningeálních buněk v různých stadiích (např. neonatální vs. dospělé) a/nebo za různých podmínek (např. normální vs. patologické).
Přesné vlastnosti PDGFRβ+ leptomeningeálních buněk by měly být objasněny v dalších výzkumech. Hromadící se důkazy však ukazují, že leptomeningy, které pokrývají celý CNS, včetně mozku (4-6,13,18,19) a míchy (20), ukrývají populace podobné kmenovým buňkám, které se diferencují v neuronální buňky. Leptomeningeální kmenové/progenitorové buňky byly pozorovány nejen během časného vývoje za normálních podmínek (4,13,18), ale také v dospělosti za patologických podmínek (5,6,19,20). Leptomeningy by se tak měly stát novým cílem pro léčbu vývojových poruch a onemocnění CNS
.