Příroda versus výchova versus hluk
Vědci obvykle považují fenotyp buňky nebo organismu – znaky, které se projevují v jeho podobě, fyziologii a chování – za komplexní součet genetických a environmentálních faktorů neboli „přírody“ a „výchovy“. Velká část výzkumu se věnuje identifikaci vlivu prvně jmenovaných faktorů: například určení toho, jak dané mutace mohou určovat tvar končetiny nebo vznik nemoci. „To je jistě velmi silné paradigma,“ řekl Arjun Raj, systémový biolog z Pensylvánské univerzity. „Naučili jsme se z toho nesmírně mnoho, je opravdu snadné o tom vyprávět.“
Vše, co není připsáno genetické kontrole, bývá připisováno různým faktorům prostředí, od výživy přes stres až po idiosynkratické sociální interakce. Je to myšlenkový směr, který „naznačuje, že to musí být něco mimo organismus,“ řekl Kevin Mitchell, genetik a neurolog na Trinity College v Dublinu.
Ale existuje mnoho důkazů, že to není úplně pravda. Jednovaječná lidská dvojčata, která mají společný genom i domov, nevypadají ani se nechovají úplně stejně. Mutace, která u jednoho z nich způsobuje poruchu, u druhého nemusí. Dvojčata mají dokonce různé otisky prstů.
To samé platí pro populace bakterií, klonované ryby a inbrední mouchy a myši. Některé patogeny nebo rakovinné buňky si vyvinou odolnost vůči lékům, zatímco jejich geneticky identické sesterské buňky zahynou. Sourozenci raků mramorovaných chovaní v laboratoři, kde se udržuje konstantní prostředí, nakonec nemají jen odlišné barvy, tvary nebo chování – jejich rozdíly jsou také dostatečně významné na to, aby vytvořili celou sociální hierarchii.
I v rámci jednotlivého organismu vznikají asymetrie mezi levou a pravou stranou obličeje, těla a mozku. Výzkumy stále jasněji ukazují, že všechny tyto rozdíly nelze odepsat jako nevysvětlitelné vlivy prostředí.
Zůstává šum – náhodné záchvěvy a výkyvy, které charakterizují každý biologický proces. „Šum je nevyhnutelný,“ říká Andreas Wagner, evoluční biolog z Curyšské univerzity, „je to nevyhnutelný vedlejší produkt života.“
Mitchell vysvětluje, že šum je nevyhnutelný proto, že jakýkoli organismus je příliš složitý na to, aby geny mohly vyčerpávajícím způsobem a samostatně určit, jak ho přesně vybudovat. Samotné zapojení mozku musí vzniknout s relativně malým množstvím instrukcí.
„Genom není plán,“ řekl Mitchell. „Není v něm zakódován nějaký konkrétní výsledek. Kóduje pouze nějaká biochemická pravidla, nějaké buněčné algoritmy, podle kterých se bude vyvíjející se embryo samo organizovat.“ Molekuly v buňce poskakují a interagují, náhodně se spojují a rozpojují a rozptylují. Procesy, které vytvářejí bílkoviny a zapínají a vypínají geny, podléhají tomuto „molekulárnímu chvění systému“, jak to nazývá Mitchell – což vede k určité míře náhodnosti v tom, kolik bílkovinných molekul vzniká, jak se skládají a skládají a jak plní svou funkci a pomáhají buňkám rozhodovat.
V důsledku toho je naprosto přirozené, že vývoj, složitý proces, který mění jedinou buňku v celý organismus, bude „trochu chaotický“, řekl Mitchell.
Ale vývojový šum byl často odmítán jako nic víc než to: něco, co zatemňuje, jak by biologické systémy měly ideálně fungovat. Nebyl považován za samostatný zdroj biologické tvořivosti a rozhodně se nezdál být něčím, co by mohlo být základem velkých rozdílů v tak důležitých vlastnostech, jako je chování nebo osobnost.
I když se vědci chtěli zaměřit na účinky tohoto šumu, narazili na zeď: Z definice není šum systematický ani předvídatelný, a proto je téměř neúnosně obtížné ho izolovat a měřit. „Je nejtěžší ho skutečně kontrolovat, hrát si s ním,“ řekl Bassem Hassan, neurobiolog z Pařížského mozkového institutu. „Můžete si hrát s genomem, můžete si hrát s prostředím, můžete si hrát s fyziologií, můžete aktivovat určité buňky a jiné ne. … Je mnohem těžší manipulovat s variací“ a prokázat, že je příčinou rozdílů v zájmovém znaku.
Mitchell souhlasil. „Ze své podstaty,“ řekl, „se s náhodnými věcmi pracuje jen velmi obtížně.“
To se však začíná měnit. Nástroje pro studium chování jednotlivých buněk, včetně jejich genové exprese, produkce proteinů a rozhodování o vývojovém osudu, se staly dostatečně sofistikovanými, aby vědcům umožnily klást si otázky o jemnějších příčinách variability. A zjistili, že vývojový šum hraje roli, kterou již nelze přehlížet. Není to jen nevyhnutelný efekt, s nímž se musí živé systémy smířit, ale něco, co tyto systémy vyvinuly tak, aby ho využívaly, čímž se z něj stala nezbytná hnací síla správného vývoje jedince a možná i evoluce v širším smyslu.
Duha náhodnosti
Zlom nastal v roce 2002. Začalo to bakteriemi a duhou.
Michael Elowitz, profesor biologie a biologického inženýrství na Kalifornském technologickém institutu, a jeho kolegové chtěli testovat variabilitu buněk E. coli rostoucích ve stejném prostředí. Vložili do bakterií dvě kopie genu: jednu, která kódovala azurový fluorescenční protein, a druhou, která kódovala žlutý protein. Vzhledem k tomu, že geny byly navrženy tak, aby byly regulovány stejně, očekávali, že buňky budou produkovat oba proteiny ve stejném množství. Místo toho se v každé jednotlivé buňce exprimovaly azurové a žluté geny nerovnoměrně – a tyto poměry se v jednotlivých buňkách značně lišily. Některé buňky zářily více žlutě než modře, jiné více modře než žlutě. Jiné byly více smíšené, a to vše zdánlivě náhodně. Elowitz a jeho tým si uvědomili, že tato duha je jasným důsledkem šumu, který je vlastní procesu genové exprese. Konečně viděli účinky „molekulárního šumu“.
Od té doby vědci studovali roli, kterou hraje vnitřní šum v dalších buněčných procesech. Lze jej pozorovat v tom, jak z populace identických buněk vznikají různí specializovaní potomci; v tom, jak některé, ale ne všechny, skupiny buněk mohou reagovat na daný signál; v tom, jak se vyvíjející se tkáň vzoruje. Buňky využívají šum, aby vytvořily potřebnou variabilitu svého chování a biologického stavu.
Ale to je na úrovni buňky. Mohlo by se stát, že tyto rozdíly mají tendenci se vyrovnávat v mnoha takových buňkách. Rozklíčování toho, zda šum může skutečně ovlivnit organismy vyšší úrovně – šířící se vývojem a ovlivňující to, jak dopadne dospělý živočich – je tedy jiný příběh.
Na jedné straně by to vyžadovalo velmi specifické experimentální systémy sestávající z mnoha jedinců se stejnými genomy, pečlivě vychovávaných ve stejných podmínkách prostředí. To se do jisté míry podařilo. Vědci zjistili, že inbrední, geneticky identické mouchy v laboratoři vykazují jedinečné preference při reakci na navigační úkol. Klonované rybky vykazují stejně rozmanité chování jako chování pozorované u geneticky variabilních rybek, zatímco změna prostředí rybek má zanedbatelný vliv.
Tyto výsledky však stále nedokazují, že šum během vývojových událostí způsobil tyto specifické rozdíly. „Když řeknete, že existuje nějaká anatomická nebo fyziologická variabilita,“ řekl Mitchell, „obávám se, že se lidé mohou vždy vrátit a říct: ‚No, to je jen nějaký faktor prostředí, o kterém jste nevěděli‘.“
Ale nová studie, zveřejněná na preprintovém webu biorxiv.org v prosinci, přenesla tento druh práce na úroveň genové exprese – a to u savce, ne méně.
Podívejte se na pásovce devítipásé.
Čtyřpásovci, kteří nejsou
Pásovci devítipásí mají neobvyklou reprodukční strategii. Mají vždy vrhy čtyřčat, čtyř geneticky identických pásovců. Jesse Gillis, počítačový biolog z Cold Spring Harbor Laboratory v New Yorku, a jeho kolegové se rozhodli využít tohoto vzorce rození, aby zjistili, kdy náhodný vývojový šum začne vést k rozdílům ve fyziologii a chování dospělých zvířat.
„Je to fantastický systém pro experimentální práci,“ řekl Mitchell, který se na práci nepodílel. „Vždyť kdo by neměl rád pásovce?“
Gillisův tým brzy zjistil, že rozdíly v genové expresi se objevují velmi, velmi brzy.
Získali vzorky krve z pěti mláďat pásovců, sekvenovali jejich RNA třikrát během roku po narození zvířat a analyzovali tato data pro jedinečné vzorce genové exprese. Začali tím, že se zabývali klasickým náhodným procesem v genetice: inaktivací chromozomu X.
U pásovců, člověka a většiny ostatních savců mají samice v každé buňce dva chromozomy X.
Pásovci mají v každé buňce dva chromozomy X. Aby byla zachována stejná úroveň exprese genů vázaných na chromozom X u samců a samic, je v určitém okamžiku vývoje jeden chromozom X zcela vypnut. Podle Gillise je to, zda se buňka rozhodne vypnout chromozom X zděděný po matce nebo po otci, zcela náhodné – jako když si hodíte mincí. Tento hod mincí však určuje, které geny vázané na chromozom X rodičů se budou projevovat u všech potomků dané buňky.
Gillisova analýza zjistila, že k tomuto náhodnému hodu mincí dochází, když se embrya pásovců skládají z pouhých 25 buněk. A protože přesná kombinace 25 náhodných mateřských nebo otcovských výběrů X byla u každého embrya jiná, stala se trvalým „identifikačním podpisem“ pro každého z geneticky identických členů pásovcového vrhu.
Skupina pak obrátila svou pozornost na dalších 31 párů chromozomů u pásovců. Ani jeden z těchto párů chromozomů se nedostane do tak úplného útlumu jako inaktivovaný X, ale rozdíly vznikají v tom, jak je každý z nich aktivní a jak moc se podílí na celkové genové expresi. Vědci použili metodu strojového učení k analýze toho, kdy se tyto jedinečné poměry v buněčných liniích ustálily. Odhadli, že se tak stalo, když měla embrya jen několik stovek buněk.
U pásovce, který bude mít nakonec asi bilion buněk, „se tyto události dějí tak brzy,“ řekla Kate Laskowski, behaviorální ekoložka z Kalifornské univerzity v Davisu, která se zabývá příbuznou prací u klonovaných ryb, ale na studii se nepodílela. „Mají možnost mít opravdu silné následné účinky. Jedna buňka na počátku vývoje se stane předstupněm stovek, tisíců, milionů buněk v pozdějším životě.“
Je to jako vlnky rozšiřující se ve vodě: Vrhněte kámen do jezera a jeho váha a tvar spolu se silou, s jakou je vržen, způsobí, že vytvoří jiné vlnění než jiný kámen. Předvídatelná fyzika toho, jak se vlnění šíří, umožňuje šíření účinků těchto jedinečných počátečních podmínek. Podobně se náhodný šum, který v každém embryu pásovce vytvoří mírně odlišný vzorec genové exprese, zesílí svým vlivem na další vývojové procesy a nakonec přinese rozdíly ve vlastnostech.
Aby vědci zjistili, jaké mohou být tyto následné účinky, zkoumali rozdíly v celkové genové expresi. Zjistili, že sourozenci pásovců se liší v expresi asi 500 až 700 z 20 000 genů (i když vědci také předpokládají, že jejich analýza některé výkyvy přehlédla, takže může jít o podhodnocený údaj). Navíc to nebylo vždy stejných zhruba 700 genů, které byly ovlivněny v každém vrhu, což nabízí další důkaz, že variabilitu diktovala náhoda.
Tyto rozdíly v genové expresi zase zřejmě korelovaly s rozdíly v různých vlastnostech, zejména těch, které souvisejí s imunitními a hormonálními procesy. Nejnápadnější bylo, že v jednom vrhu byly některé geny spojeny s růstem svalů – a tito sourozenci se skutečně významně lišili ve velikosti. Ačkoli k upevnění těchto asociací je zapotřebí další práce, Gillis a jeho kolegové odhadli, že přibližně 10 % celkové variability, kterou mezi pásovci pozorovali, lze přičíst vývojovému šumu.
„Myšlenka, že váš fenotyp a to, jak se chováte, může být výsledkem zdánlivě náhodných událostí, když jste klubko několika desítek až několika stovek buněk,“ řekl Laskowski, „to je pro mě fascinující.“
Kmitání ovlivňující chování
Tyto náhodné události zřejmě hrají největší roli, pokud jde o chování. Například u lidí se jednovaječná dvojčata liší v psychologických rysech mnohem více než fyzicky. A protože se předpokládá, že psychologické rozdíly odrážejí to, jak je mozek sestaven, začínají se vědci zabývat právě mozkem.
Během vývoje je mozek obzvlášť hlučný: spoje mezi neurony neustále rostou a prořezávají se, často náhodně. Iontové kanály se spontánně otevírají a synapse spontánně uvolňují neurotransmitery, aniž by k tomu byl zřejmý důvod.
Byly nalezeny geny, které řídí vývojovou variabilitu anatomických a behaviorálních znaků. Změnou těchto genů mohli vědci ověřit své hypotézy o úloze šumu při diktování tvorby mozku a chování. Nejzajímavější příklad se objevil tento měsíc v článku, který Hassan a jeho kolegové publikovali v časopise Science.
.