TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože Miller-Diekerův syndrom lissencefalie je syndrom s kontingentní delecí genů na chromozomu 17p13.3.

Viz také syndrom duplikace 17p13.3 (613215), který zahrnuje stejnou chromozomální oblast.

Mezi znaky Miller-Diekerova syndromu patří klasická lissencefalie (pachygyrie, neúplná nebo chybějící gyrace mozku), mikrocefalie, vrásčitá kůže nad glabelou a frontální šev, výrazný týl, úzké čelo, dolů skloněné palpebrální štěrbiny, malý nos a brada, srdeční malformace, hypoplastické mužské extrenální genitálie, růstová retardace a mentální deficit se záchvaty a EEG abnormalitami. Délka života je výrazně zkrácena a k úmrtí dochází nejčastěji v raném dětství (shrnutí podle Schinzela, 1988).

Lissencefalie znamená „hladký mozek“, tj. mozek bez konvolucí nebo gyrů.

Zdá se, že příčinou lissencefalie je delece nebo mutace genu LIS1 (PAFAH1B1; 601545), protože v tomto genu byly identifikovány bodové mutace u izolované sekvence lissencefalie (ILS; viz 607432). Obličejový dysmorfismus a další anomálie u Miller-Diekerových pacientů jsou zřejmě důsledkem delece dalších genů distálně od LIS1. Toyo-oka et al. (2003) předložili důkaz, že gen, jehož delece je zodpovědná za větší závažnost Miller-Diekerova syndromu ve srovnání s izolovanou lissencefalií, je gen kódující 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066).

Miller (1963) popsal tento stav u bratra a sestry, kteří byli pátým a šestým dítětem nepříbuzných rodičů. Vyznačovaly se mikrocefalií, malou dolní čelistí, bizarním obličejem, neprospíváním, opožděným motorickým vývojem, dysfagií, dekortikačním a decerebračním držením těla a úmrtím ve 3, resp. 4 měsících. Pitva prokázala anomálie mozku, ledvin, srdce a gastrointestinálního traktu. Mozek byl hladký s velkými komorami a histologickou architekturou připomínající spíše normální mozek plodu ve 3. až 4. měsíci těhotenství.

Dieker a další (1969) popsali 2 postižené bratry a postiženou matčinu sestřenici z prvního kolene. Zdůraznili také, že by se mělo jednat o syndrom lissencefalie, protože s ním souvisí malformace srdce, ledvin a dalších orgánů, stejně jako polydaktylie a neobvyklý vzhled obličeje.

Reznik a Alberca-Serrano (1964) popsali 2 bratry s vrozeným hypertelorismem, mentální vadou, neřešitelnou epilepsií, progresivní spastickou paraplegií a úmrtím ve věku 19 a 9 let. Matka vykazovala hypertelorismus a krátkodobé epileptiformní záchvaty. Pitva prokázala lissencefalii s masivní neuronální heterotopií a velké komorové dutiny embryonálního typu. (Podle nálezu u matky je možná recesivní dědičnost vázaná na chromozom X). Pacienti Reznika a Alberca-Serrana (1964) mohli trpět poruchou odlišnou od té, kterou popsali Miller (1963) a Dieker et al. (1969). Všichni pacienti s Millerovým-Diekerovým syndromem jsou těžce retardovaní. Žádný z nich se nenaučil mluvit. Ve 3 až 5 letech mohou chodit, ale je u nich patrná spastická diplegie se spastickou chůzí. Stejně jako u jiných forem stacionárních vývojových anomálií předního mozku se v prvním roce života objevuje decerebrální držení těla s retrakcí hlavy.

Dobyns et al. (1983) uvádí, že nejcharakterističtějším nálezem na počítačové tomografii je úplné selhání operkulace frontálních a temporálních laloků a že to s největší pravděpodobností vysvětluje bitemporální prohloubení. (Operkularizace je utváření částí laloků, které pokrývají část inzuly). Formu lissencefalie u Miller-Diekerova syndromu označili Dobyns et al. (1984) jako klasickou lissencefalii neboli lissencefalii typu I. (viz níže). Je charakterizována mikrocefalií a ztluštělou kůrou mozkovou se 4, nikoli 6 vrstvami.

Bordarier et al (1986) upozornil, že agyrie byla až do nedávného pokroku v neuroradiologii považována za vzácnou malformaci.

Selypes a Laszlo (1988) popsali Miller-Diekerův syndrom u 12letého chlapce s de novo terminální delecí 17p13. Měl růstovou retardaci, mikrocefalii, ptózu levého víčka, nízko posazené uši, prominující philtrum, tenký horní ret, klinodaktylii pátých prstů a defekt síňového septa. Lissencefalie byla prokázána počítačovou tomografií. MDS je závažná abnormalita migrace neuronů.

Dobyns et al. (1988) zjistili, že nejkonzistentnějšími rysy facies u MDLS jsou bitemporální prohlubeň, prominující čelo, krátký nos s obráceným nosem, prominující horní ret, tenký vermilionový lem horního rtu a malá čelist. Ageneze corpus callosum byla prokázána počítačovou tomografií přibližně v 90 % případů. Mozeček byl u všech normální. U většiny pacientů s viditelnou chromozomální změnou byly nalezeny nápadné kalcifikace ve střední čáře.

Allanson et al (1998) uvedli profily vzorů u 5 dětí s MDLS a 25 dětí a dospívajících s izolovanou sekvencí lissencefalie. Pacienti s ILS ve všech věkových kategoriích vykazovali zmenšený obvod hlavy a široký a plochý obličej se širokým nosem a široce rozkročenýma očima. Ve věkové skupině od 6 měsíců do 4 let byla mezi profily vzorů ILS a MDLS podobnost s korelačním koeficientem 0,812 (p méně než 0,001). U MDLS existuje několik rozlišovacích znaků, včetně brachycefalie, mírně širšího obličeje a výrazně kratšího nosu. Allanson et al. (1998) dospěli k závěru, že vzhledem k nápadné podobnosti profilů vzorů jsou hlavními diagnostickými rozlišovacími znaky kvalitativní rysy, konkrétně vysoké, brázdité čelo a dlouhý, široký ztluštělý horní ret u MDLS. Došli také k závěru, že jejich pozorování jsou v souladu s konceptem dalšího genu (genů) telomerického k LIS1, který přispívá k obličejovému fenotypu MDLS.

Dobyns et al. (1983) zjistili kruhový chromozom 17 u 1 pacienta a byli podníceni ke studiu dalších 2 případů. U jednoho z nich zjistili částečnou monozomii 17p13. Přehled literatury odhalil abnormality 17p u 5 dalších pacientů ve 3 rodinách. Sharief et al. (1991) popsali případ MDS spojeného s prstencovým chromozomem 17. Zjistili, že se jedná o případy, kdy je chromozom 17 spojen s prstencovým chromozomem.

Ledbetter (1983) studoval rodiče pacientů, o nichž referovali Miller (1963), Dieker et al (1969) a Norman et al (1976). Otec Millerových sourozenců měl translokaci 15q;17p; otec Diekerových pacientů 1 a 3 měl translokaci 12q;17p a oba rodiče Normanova pacienta měli normální karyotyp. Autozomálně recesivní formu lissencefalie naznačovala i příbuznost rodičů v Normanově případě (viz LIS2, 257320).

Stratton et al. (1984) dále zúžili monozomii na 17p13.3. V této práci se objevuje i další příčina. Uváděli rovněž prenatální diagnostiku. U pacienta s MDS a bez cytogeneticky detekovatelné delece nalezli vanTuinen a Ledbetter (1987) důkaz delece pomocí DNA markeru umístěného v oblasti 17p13.3. U pacienta s MDS a bez cytogeneticky detekovatelné delece nalezli vanTuinen a Ledbetter (1987) důkaz delece. Greenberg et al. (1986) popsali rodinu, ve které měla matka pericentrickou inverzi chromozomu 17 a 2 její děti měly MDS. U jednoho z nich bylo prokázáno, že nese rekombinantní 17 sestávající z dup(17q) a del(17p). Pacient popsaný Selypesem a Laszlem (1988) měl de novo terminální deleci 17p13.

Bordarier a kol (1986) uvedli anatomicko-klinická pozorování případu částečné delece 17p. Golgiho barvení ukázalo mnoho obrácených pyramidových buněk v povrchové části kůry.

Dhellemmes et al (1988) zjistili mikrodeleci 17p u 1 z 12 případů s lissencefalií. Přihlásili se ke čtyřcestné klasifikaci lissencefalie navržené Dobynsem et al. (1984): Miller-Diekerův syndrom s abnormalitou 17. chromozomu; Miller-Diekerův syndrom bez zjevné abnormality 17. chromozomu; porucha s projevy nepodobnými projevům Miller-Diekerova syndromu, ale s familiárním výskytem a normálními chromozomy (Norman-Robertsův syndrom; 257320); a forma bez charakteristického obličejového dysmorfismu a bez familiárního výskytu. Ve studii Dhellemmese et al. (1988) patřil 1 pacient do kategorie 1 a dalších 11 pacientů do kategorie 4. Ve studii Dhellemmese et al.

Dobyns et al (1991) provedli přehled výsledků svých klinických, cytogenetických a molekulárních studií u 27 pacientů s MDS z 25 rodin. Všichni měli těžkou lissencefalii typu I s hrubě normálním mozečkem a charakteristickým vzhledem obličeje sestávajícím z prominujícího čela, bitemporální prohlubně, krátkého nosu s obráceným nártem, vystouplého horního rtu, tenkého okraje vermilionu a malé čelisti. Chromozomová analýza prokázala deleci pásma 17p13 u 14 z 25 probandů s MDS. Studie využívající sondy z oblasti 17p13.3 odhalily delece u 19 z 25 testovaných probandů, včetně 7, u nichž byla chromozomová analýza normální. Při kombinaci cytogenetických a molekulárních dat byly delece zjištěny u 21 z 25 probandů. Z 11 pacientů, u nichž byl určen rodičovský původ delece de novo, byl u 7 prokázán otcovský původ a u 4 mateřský původ.

De Rijk-van Andel et al. (1991) identifikovali submikroskopickou deleci 2 DNA markerů umístěných na 17p13 u pacienta s izolovanou lissencefalií 3. stupně. Tato zjištění naznačují, že MDS a izolovaná lissencefalie mají společnou etiologii.

Přibližně 90 % pacientů s MDS má viditelné nebo submikroskopické delece 17p13.3; Ledbetter et al. (1992) zkoumali možnost, že někteří pacienti s „izolovanou lissencefalií“ (ILS) mají menší delece v této chromozomální oblasti. Jejich studie odhalila 6 submikroskopických delecí u 45 pacientů s ILS s gyrálními abnormalitami od úplné agyrie po smíšenou agyrii/pachygyrii a úplnou pachygyrii. Jako nejrychlejší a nejcitlivější metoda detekce delecí se ukázala hybridizace in situ. Centromerická hranice těchto delecí se překrývala s hranicí u pacientů s MDS, zatímco telomerická hranice u 4 z nich byla proximální k hranici u MDS.

Oostra et al (1991) studovali 5 pacientů s MDS, 17 pacientů s izolovanou sekvencí lissencefalie, 1 pacienta s neklasifikovanou formou lissencefalie a 9 pacientů s atypickou kortikální dysplazií. Všichni pacienti měli normální chromozomy s výjimkou delece 17p13.3 u 1 z 5 pacientů s MDS. U 5 pacientů s MDS byla zjištěna delece markerů YNZ22.1 a YNH37.3. Dobyns et al. (1993) podali přehled klinického fenotypu, patologických změn a výsledků cytogenetických a molekulárně genetických studií u 90 probandů s lissencefalií s důrazem na pacienty s klasickou formou (typ I).

Kryptická translokace u jednoho z rodičů pacientů s MDS byla zjištěna pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH) (Kuwano et al., 1991). Masuno a kol (1995) popsali pacienta s MDS a kryptickou translokací u matky. Kingston et al (1996) popsali chlapce, který měl kromě lissencefalie a obličejových rysů MDS také rhizomelické zkrácení končetin, rozštěp patra, hypospadii a křížový ocas. Pásová chromozomová analýza neodhalila žádnou abnormalitu 17. chromozomu. Studie FISH s alfa satelitní sondou D17Z1 a 3 překrývajícími se kosmidy z kritické oblasti MDS ukázaly, že jeho matka a babička nesly balancovaný inv(17)(p13.3q25.1). Karyotyp probanda byl 46,XY,rec(17),dup q,inv(17)(p13.3q25.1)mat. Další projevy u probanda byly způsobeny distální trizomií 17q. Masuno et al. (1995) a Kingston et al. (1996) uvedli, že analýza FISH má zásadní význam pro vyloučení jemných přestaveb u postižených dětí a jejich rodičů.

McKusick (1996) uvedl, že tato porucha byla v knize Mendelian Inheritance in Man původně klasifikována jako autozomálně recesivní porucha; později bylo zjištěno, že jak izolovaná sekvence lissencefalie, tak Miller-Diekerův syndrom jsou způsobeny haploinsuficiencí jednoho nebo více genů na 17p a jsou autozomálně dominantními poruchami.

VanTuinen et al. (1988) zjistili, že geny pro těžký řetězec myozinu-2 (160740), nádorový antigen p53 a RNA polymerázu II (180660), dříve mapované na 17p, nejsou zahrnuty v deleční oblasti MDS, a proto pravděpodobně nehrají roli v jeho patogenezi.

Ledbetter et al. (1988) popsali 2 sondy VNTR (variable number tandem repeat), které odhalily 15kb oblast obsahující HTF ostrovy, které jsou pravděpodobně markery exprimovaných sekvencí. Použití těchto sond ukázalo homologii s chromozomem 11 u myši. Vzhledem k blízkému umístění MDCR k nádorovému antigenu p53 (TP53; 191170) a MYHSA1 (160730) u člověka je homologní lokus u myši pravděpodobně blízký odpovídajícím lokusům u tohoto druhu. Několik neurologických mutantů u myší mapuje tuto oblast.

U 2 pacientů s MDS s normálními chromozomy prokázala kombinace somatických buněčných hybridů, RFLP a denzitometrických studií deleci polymorfních anonymních sond v paternálně odvozeném chromozomu 17 (VanTuinen et al., 1988). Tento průkaz submikroskopické delece naznačuje, že všichni pacienti s MDS mohou mít delece na molekulární úrovni. V dodatku autoři uvedli, že u dalších 3 pacientů s MDS bez cytogeneticky detekovatelných delecí byly zjištěny delece na molekulární úrovni a že „k dnešnímu dni“ má delece na molekulární úrovni 13 ze 13 pacientů s MDS. Pomocí anonymních sond Schwartz et al. (1988) podobně nalezli molekulární delece u 3 pacientů s MDS, z nichž 2 neměli žádné viditelné abnormality chromozomu 17. Zjistili, že u 3 pacientů s MDS byly nalezeny molekulární delece. Žádný ze 3 studovaných RFLP lokusů nechyběl v případě lissencefalie bez MDS.

Ledbetter et al. (1989) zjistili, že u všech 7 pacientů byly zcela odstraněny 3 překrývající se kosmidy v rozsahu více než 100 kb, čímž poskytli minimální odhad velikosti kritické oblasti MDS. V této 100kb oblasti byl identifikován hypometylovaný ostrov a evolučně konzervované sekvence – což svědčí o přítomnosti jedné nebo více exprimovaných sekvencí, které se potenciálně podílejí na patofyziologii této poruchy.

Reiner et al. (1993) klonovali gen nazvaný LIS1 (lissencephaly-1) v oblasti 17p13.3, který je u pacientů s Miller-Diekerovou poruchou odstraněn. U 2 pacientů byly nalezeny nepřekrývající se delece zahrnující buď 5-primární, nebo 3-primární konec genu, což identifikovalo LIS1 jako gen onemocnění. Odvozená aminokyselinová sekvence vykazovala významnou homologii s beta podjednotkami heterotrimerních G proteinů, což naznačuje, že může být zapojena do signální přenosové dráhy klíčové pro vývoj mozku. Jelikož se zdá, že haploinsuficience vede k syndromu, je poloviční normální dávka genového produktu zřejmě nedostatečná pro normální vývoj. Je možné, že nesprávný poměr podjednotek beta a gama proteinu G narušuje tvorbu normálního bílkovinného komplexu, jako je tomu u nemoci hemoglobinu H, která je způsobena nerovnováhou v poměru alfa- a beta-globinu. Přibližně 15 % pacientů s izolovanou lissencefalií a více než 90 % pacientů s Miller-Diekerovým syndromem má mikrodelece v kritické 350kb oblasti 17p13.3. K vysvětlení fenotypových rozdílů jsou nezbytné studie genotypu a fenotypu. Neer et al. (1993) se vyjádřili k povaze nově nalezeného genu a k užitečnosti identifikace rodin genů a proteinů, které kódují.

Faktor aktivující destičky (PAF) se podílí na řadě biologických a patologických procesů (Hanahan, 1986). Acetylhydroláza PAF, která inaktivuje PAF odstraněním acetylové skupiny v poloze sn-2, je široce rozšířena v plazmě a tkáňových cytosolech. Jedna izoforma PAF acetylhydrolázy přítomná v mozkové kůře skotu je heterotrimer sestávající z podjednotek o relativních molekulových hmotnostech 45, 30 a 29 kD (Hattori et al., 1993). Hattori et al. (1994) izolovali cDNA pro podjednotku 45 kD. Sekvenční analýza odhalila 99% identitu s genem LIS1, což naznačuje, že produkt genu LIS1 je lidský homolog 45-kD podjednotky intracelulární PAF acetylhydrolázy. Výsledky zvýšily možnost, že PAF a PAF acetylhydroláza jsou důležité při formování mozkové kůry během diferenciace a vývoje.

Kohler et al. (1995) hledali mikrodelece v 17p13.3 u 5 pacientů s lissencefalií-1, typickými znaky Miller-Diekerova syndromu a zdánlivě normálním karyotypem. Analýza lokusů D17S5 a D17S379 pomocí PCR a FISH odhalila deleci u 3 z 5 případů. U zbývajících 2 nebyla pozorována žádná delece. Vzhledem k téměř identickému klinickému obrazu 5 pacientů svědčí velké rozdíly v molekulárních nálezech proti tomu, že by Millerův-Diekerův syndrom byl syndromem se spojitými geny.

Chong et al. (1996) charakterizovali gen LIS1 (PAFAB1B1; 601545) a prokázali přítomnost 11 exonů. SSCP analýza jednotlivých exonů byla provedena u 18 pacientů s izolovanou sekvencí lissencefalie (ILS; viz 607432), kteří nevykazovali žádné delece detekovatelné pomocí FISH. U 3 z těchto pacientů byly identifikovány bodové mutace: missense mutace, nonsense mutace a 22bp delece na spojnici exon 9-intron 9, u níž se předpokládá, že vede k chybě sestřihu. Tato zjištění potvrdila názor, že mutace LIS1 jsou příčinou fenotypu lissencefalie u ILS a u Miller-Diekerova syndromu. Spolu s výsledky deleční analýzy u dalších pacientů s ILS a Miller-Diekerovým syndromem jsou tyto údaje také v souladu s předchozím předpokladem, že za obličejový dysmorfismus a další anomálie u pacientů s MDS jsou zodpovědné další geny distálně od LIS1.

Cardoso et al. (2003) dokončili fyzickou a transkripční mapu oblasti chromozomu 17p13.3 od LIS1 po telomeru. Pomocí FISH Cardoso et al. (2003) zmapovali velikost delece u 19 dětí s ILS (607432), 11 dětí s MDS a 4 dětí s delecí 17p13.3 nezahrnující LIS1. Cardoso et al. (2003) ukázali, že kritickou oblast, která na molekulární úrovni odlišuje ILS od MDS, lze zmenšit na 400 kb. Pomocí somatických buněčných hybridů od vybraných pacientů Cardoso et al (2003) identifikovali 8 genů, které byly konzistentně deletovány u pacientů klasifikovaných jako MDS: PRP8 (607300), RILP (607848), SREC (SCARF1; 607873), PITPNA (600174), SKIP (INPP5K; 607875), MYO1C (606538), CRK (164762) a 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066). Tyto geny definovaly telomerickou kritickou oblast MDS, která obsahuje další geny distálně od LIS1, jež jsou zodpovědné za klinické znaky, které odlišují MDS od ILS. Kromě toho delece genů CRK a YWHAE ohraničila pacienty s nejtěžším stupněm lissencefalie. Delece genu ABR (600365), který se nachází mimo kritickou oblast MDS, nebyla spojena s žádným zjevným fenotypem. Na základě nedávných funkčních údajů a vytvoření myšího modelu naznačujícího roli YWHAE v kortikálním vývoji Cardoso et al. (2003) vyslovili domněnku, že delece 1 nebo obou těchto genů v kombinaci s delecí LIS1 může přispívat k těžší formě lissencefalie pozorované pouze u pacientů s Miller-Diekerovým syndromem.

Syndrom delece chromozomu 17p13.3

Nagamani et al. (2009) uvedli 5 pacientů s delecí 17q13.3 zahrnující YWHAE, ale ne PAFAH1B1, 2 s delecí zahrnující PAFAH1B1, ale ne YWHAE, a 1 s delecí YWHAE a mozaikou pro deleci PAFAH1B1. Tři delece byly terminální a 5 bylo intersticiálních; všechny byly de novo. Pacienti s delecemi zahrnujícími YWHAE, ale nikoli PAFAH1B1, měli výrazné omezení růstu, kognitivní poruchy a společné kraniofaciální rysy, včetně vysokého temene, prominujícího čela, širokého kořene nosu a epikantálních záhybů. Zobrazení mozku bylo abnormální u všech jedinců kromě jednoho. Mezi nejčastější abnormality zobrazování mozku patřily prominující Virchow-Robinovy prostory, periventrikulární signály a signály bílé hmoty, malformace Chiari I a abnormální corpus callosum. U pacientů s delecemi zahrnujícími PAFAH1B1, ale nikoli YWHAE, se vyskytovaly záchvaty, výrazné opoždění vývoje a klasická lissencefalie. U 1 pacienta s delecí YWHAE nebylo pozorováno omezení růstu, což naznačuje, že se na regulaci růstu může podílet jiný gen, možná CRK. Intersticiální genomové přestavby pravděpodobně vznikly různými mechanismy.

Mignon-Ravix et al. (2009) referovali o pacientovi s opožděným vývojem a obličejovým dysmorfismem, u něhož byla zjištěna heterozygotní delece 394 až 411 kb na chromozomu 17p13.3. U pacienta s opožděným vývojem a obličejovým dysmorfismem byla zjištěna heterozygotní delece 394 až 411 kb. Matka deleci nenesla a otec nebyl pro studii k dispozici. Ve věku 3 let a 7 měsíců měl chlapec makrocefalii a obličejové anomálie připomínající MDS, včetně vysokého čela s bitemporální prohlubní, hypertelorismem, epikantem, pokleslými palpebrálními štěrbinami, předsunutými nárty, výrazným amorkovým obloukem a malými nízko posazenými dozadu otočenými ušima s nepravidelnými šroubovicemi. MRI mozku ukázala výraznou hypoplazii corpus callosum se zadní agenezí a ependymální a periventrikulární nodulární heterotopie, většinou v okcipitálních oblastech. Přední oblasti vykazovaly malformaci korového vývoje s polymikrogyrickým vzhledem frontálních laloků spojeným s ložisky pachygyrie a subkortikálními heterotopiemi. Deletovaná oblast obsahovala 5 genů: TIMM22 (607251), ABR, BHLHA9 (615416), TUSC5 (612211) a YWHAE, ale pouze haploinsuficience YWHAE byla považována za patogenní. Fenotyp byl podobný fenotypu popsanému u heterozygotních myší s deficitem Ywhae (viz Toyo-oka et al., 2003). Rysy obličeje u tohoto pacienta také naznačovaly, že geny nacházející se v této oblasti by mohly přispívat k obličejovému fenotypu MDS.

Bruno et al. (2010) identifikovali 8 nepříbuzných jedinců s mikrodelecemi na chromozomu 17p13.3. Tyto mikrodelece se vyskytovaly u všech jedinců. Jeden pacient měl komplexní deleci a duplikaci. Všechny kromě 1 byly de novo a zahrnovaly gen YWHAE, který byl nalezen u postiženého sourozence a méně závažně postižené matky. Nejmenší delece měla velikost 328 kb a všechny body zlomu byly odlišné. Ve srovnání s předchozími studiemi (Mignon-Ravix et al., 2009 a Nagamani et al., 2009) Bruno et al. (2010) určili, že vymezená kritická oblast se rozkládá přibližně na 258 kb a zahrnuje 6 genů: TUSC5, YWHAE, CRK, MYO1C, SKIP a část PITPNA. YWHAE byl považován za gen, který hraje velkou roli ve fenotypu, a CRK byl pravděpodobným kandidátem na omezení růstu. Variabilní fenotyp zahrnoval postnatální růstovou retardaci a mírné rysy obličeje, jako je laterálně rozšířené obočí, infraorbitální záhyby, široká nosní špička, maxilární prominence a prominující horní a/nebo dolní ret. Dva postižení sourozenci měli opožděný vývoj, ale jejich matka, která měla deleci, měla normální kognici; rysy obličeje v této rodině byly minimální. MRI mozku provedená u 5 jedinců neprokázala lissencefalii, ale ukázala mírné strukturální anomálie v bílé hmotě.

Pro rychlou diagnózu použili Batanian et al (1990) PCR ve spojení se sondou YNZ22 (D17S5), vysoce polymorfním markerem s variabilním počtem tandemových repetic (VNTR), u kterého se dříve ukázalo, že je deletován u všech pacientů s MDS, ale ne u pacientů s izolovanou sekvencí lissencefalie. Analýza 118 normálních osob odhalila 12 alel (lišících se počtem kopií 70bp jednotky repetice) o velikosti od 168 do 938 bp.

Pollin et al. (1999) hodnotili riziko abnormálního výsledku těhotenství u nosičů balancovaných reciprokých translokací zahrnujících kritickou oblast MDS v oblasti 17p13.3. U těchto nosičů bylo riziko abnormálního výsledku těhotenství vyšší než u nosičů MDS. Na základě postiženého indexového případu bylo zjištěno 14 rodin. V těchto 14 rodinách mělo 38 přenašeček vyvážené translokace 127 těhotenství, korigovaných na zkreslení při zjišťování vyloučením všech indexových případů a přenašeček v linii původu indexových případů. U 33 ze 127 těhotenství (26 %) byl zjištěn abnormální fenotyp, nebalancovaná chromozomová konstituce nebo obojí: U 15 ze 127 (12 %) byl zjištěn MDS a nevyvážený karyotyp s del(17p); u 9 ze 127 (7 %) byl zjištěn méně závažný fenotyp s dup(17p); a 9 těhotenství nebylo vyšetřeno, ačkoli podezření na MDS s der(17) bylo obvykle založeno na časném úmrtí a četných vrozených anomáliích. Po vyloučení nevysvětlitelných těhotenských ztrát, včetně potratů a mrtvě narozených dětí, bylo 33 z 99 (33 %) těhotenství fenotypově nebo genotypově abnormálních. Celkové riziko abnormálního výsledku těhotenství ve výši 26 % bylo v horním rozmezí uváděného rizika pro nebalancované potomky rodičů přenašečů zjištěné prostřednictvím živě narozených aneuploidních potomků. Riziko se zvýšilo na 33 %, pokud byly z celkového počtu vyloučeny nevysvětlitelné těhotenské ztráty.

Stav tzv. obrácených pyramid je pozorován u mutace „reeler“ u myší (Landrieu a Goffinet, 1981). Mutace „reeler“ (re) se nachází na myším chromozomu 5, což je chromozom, který nenese žádný dosud známý gen homologní s genem na lidském chromozomu 17. Na tomto chromozomu je také umístěna mutace „reeler“. Homologie syntézy tedy nepodporuje názor, že agyrie u člověka je stejná jako „reeler“ u myši.

Konzervované sekvence identifikované Ledbetterem et al. (1989) byly mapovány na myší chromozom 11 pomocí hybridů somatických buněk myši a potkana, čímž se pozoruhodná homologie mezi lidským chromozomem 17 a myším chromozomem 11 rozšířila o 30 cM, do oblasti telomer 17p.

Yingling et al. (2003) se zabývali vyhlídkami na využití myši k modelování Miller-Diekerova syndromu. U myší byly vytvořeny nulové a podmíněné knockoutové alely pro Lis1 a Mnt (603039) a nulové alely pro Hic1 (603825) a 14-3-3-epsilon. Pro Lis1 a Pitpna (600174) existovaly rovněž hypomorfní alely.

Toyo-oka et al. (2004) vytvořili knockoutované myši pro Mnt. Prakticky všichni homozygotní mutanti na smíšeném (129S6 x NIH Black Swiss) nebo inbredním (129S6) genetickém pozadí perinatálně uhynuli. Embrya s deficitem Mnt vykazovala po celou dobu vývoje malou velikost a snížené hladiny c-Myc (190080) a N-Myc (164840). Kromě toho se u 37 % mutantů se smíšeným pozadím projevil rozštěp patra a opožděný vývoj lebky, což je fenotyp, který nebyl pozorován u inbredních mutantů. Autoři navrhli důležitou roli Mnt v embryonálním vývoji a přežívání a naznačili, že Mnt může hrát roli v kraniofaciálních vadách, které vykazují pacienti s MDLS.