Anne White

Podle společnosti Eli Lilly and Company bude antagonista PDGFRα olaratumab (Lartruvo) stažen z trhu pro léčbu pacientů s pokročilým sarkomem měkkých tkání (STS) kvůli neuspokojivým výsledkům studie fáze III ANNOUNCE.1

Kombinace olaratumabu a doxorubicinu nedosáhla ve studii primárního cílového ukazatele celkového přežití (OS). U pacientů s pokročilým nebo metastazujícím STS se nepodařilo potvrdit klinický přínos léčby ve srovnání se standardním doxorubicinem.2Koncový bod OS nebyl medikován ani u subpopulace leiomyosarkomu. Výsledky studie ANNOUNCE (NCT02451943) budou prezentovány na výročním zasedání ASCO 2019 a publikovány v některém z připravovaných časopisů.

Společnost Lilly navíc právě zavádí přístupový program pro pacienty, kteří mohou pokračovat v léčbě olaratumabem s omezeným přerušením po jeho stažení z trhu. Pacienti, kteří v současné době užívají olaratumab, mohou po konzultaci se svými lékaři o rizicích spojených s tímto přípravkem pokračovat v léčbě v souladu s místními zákony a předpisy. Žádní noví pacienti nebudou moci podstoupit léčbu olaratumabem mimo probíhající klinické studie.

Další informace o programu budou zdravotnickým pracovníkům sděleny v následujících týdnech.

„Společnost Lilly chce zajistit, aby pacienti a lékaři cítili v tomto důležitém období podporu,“ uvedla v tiskové zprávě Anne White, prezidentka společnosti Lilly Oncology. „Pokročilý sarkom měkkých tkání je vzácné a obtížně léčitelné nádorové onemocnění. Zavedení tohoto programu poskytne pacientům, kteří v současné době užívají přípravek Lartruvo, možnost pokračovat ve svém léčebném programu bez přerušení.“

Oznámení následuje po prohlášení FDA z ledna 2019, ve kterém agentura doporučila, aby žádní noví pacienti s pokročilým STS nebyli léčeni kombinací olaratumab plus doxorubicin.3

Na základě negativních výsledků potvrzující studie vydala obdobné doporučení také Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA), která uvedla, že kombinace olaratumabu a doxorubicinu by neměla být podávána u žádných nových pacientů s pokročilým STS.4

Obě agentury FDA a EMA vydaly prohlášení, v nichž doporučují, aby pacienti, kteří v současné době dostávají olaratumab, mohli v léčbě pokračovat, pokud se zdá, že jim přináší prospěch. V Evropské unii je v současné době olaratumabem léčeno přibližně 1100 pacientů.

Výsledky studie ANNOUNCE, která byla potvrzující studií pro schválení olaratumabu FDA v této situaci, ukázaly, že mezi dvěma rameny nebyl rozdíl v OS. Medián OS byl 20,4 měsíce u olaratumabu/doxorubicinu a 19,7 měsíce u doxorubicinu (HR, 1,05). V subpopulaci leiomyosarkomů byl medián OS 21,6 měsíce u olaratumabu/doxorubicinu a 21,9 měsíce u doxorubicinu

Medián PFS u olaratumabu/doxorubicinu byl navíc 5,4 měsíce a u samotného doxorubicinu 6,8 měsíce (HR, 1,23). Pokud jde o bezpečnost, bylo zjištěno, že olaratumab je dobře snášen a nebyly hlášeny žádné nové bezpečnostní signály.

Dvojitě zaslepená studie ANNOUNCE randomizovala přibližně 460 pacientů, kteří dostávali olaratumab v kombinaci s doxorubicinem, následovaný samotným olaratumabem, ve srovnání s doxorubicinem plus placebo a následně placebem u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím STS. Olaratumab byl podáván v zaváděcí dávce 20 mg/kg 1. a 8. den 1. cyklu a 15 mg/kg 1. a 8. den všech následujících cyklů v kombinaci s doxorubicinem v dávce 75 mg/m2 podávaným 1. den každého cyklu. Placebo bylo podáváno v kombinaci s doxorubicinem po dobu 8 cyklů, zatímco olaratumab byl podáván jako samostatná látka až do progrese onemocnění.

Pro zařazení do studie museli mít pacienti lokálně pokročilý, neresekovatelný nebo metastazující STS nepodléhající kurativní léčbě a mohli podstoupit jakýkoli počet předchozích léčebných postupů, pokud předtím nedostávali antracykliny. Sekundárními cíli studie byly bezpečnost, PFS, míra objektivní odpovědi (ORR) a výsledky hlášené pacientem.

V listopadu 2016 Evropská komise schválila olaratumab v kombinaci s doxorubicinem pro léčbu pacientů s pokročilým STS, kteří nejsou vhodní pro radioterapii nebo chirurgický zákrok; to bylo podmíněno výsledky potvrzující studie. Úřad FDA schválil olaratumab pro stejnou indikaci v říjnu 2016.

Toto schválení bylo založeno na údajích ze studie fáze II JGDG, která prokázala 48% snížení rizika úmrtí při použití olaratumabu a doxorubicinu oproti samotnému doxorubicinu (HR, 0,52; 95% CI, 0,34-0,79,P<,05).3V randomizované americké studii se 133 pacienty byl medián OS v populaci se záměrem léčby (n = 129) 26,5 měsíce u olaratumabu/doxorubicinu oproti 14,7 měsíce u samotného doxorubicinu.

Z těch, kteří byli zařazeni, dostalo 129 pacientů alespoň 1 dávku léčby (64, olaratumab/doxorubicin; 65, doxorubicin).

Charakteristiky pacientů byly mezi oběma rameny dobře vyvážené. Průměrný věk pacientů v kombinovaném rameni byl 58,5 roku a většina z nich měla výkonnostní stav podle klasifikace ECOG 0 až 1 (94 %). Kromě toho bylo 88 % pacientů pozitivních na PDGFRα. Třicet šest procent a 40 % pacientů mělo leiomyosarkom, a to v rameni s kombinovanou a monoterapií. Mezi další časté histologie v rameni s olaratumabem, respektive v kontrolním rameni, patřil nediferencovaný pleomorfní sarkom (15 % vs 21 %) a liposarkom (12 % vs 22 %).

Další výsledky ukázaly, že podle zaslepeného nezávislého hodnocení byl medián PFS 8,2 měsíce oproti 4,4 měsíce pro olaratumab/doxorubicin, resp. samotný doxorubicin (HR, 0,67; 95% CI, 040-1,12;P= .1208). Podle hodnocení zkoušejícího byl medián PFS 6,6 měsíce u olaratumabu plus doxorubicinu oproti 4,1 měsíce u samotného doxorubicinu (HR, 0,67; 95% CI, 0,44-1,02;P= .0615).

Podle nezávislého hodnocení bylo 18,2% ORR v rameni s kombinací oproti 7,5% v rameni s doxorubicinem. Míra kompletní odpovědi (CR) na kombinaci s olaratumabem byla 4,5 % a míra částečné odpovědi 13,6 %; míra CR byla 1,5 % v rameni s doxorubicinem.

Co se týče bezpečnosti, nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (NÚ) všech stupňů ve skupině s olaratumabem oproti chemoterapii byly nevolnost (73 % vs 52 %), únava (69 % vs 69 %), bolesti pohybového aparátu (64 % vs 25 %), mukozitida (53 % vs 35 %), zvracení (45 % vs 19 %), průjem (34 % vs 23 %) a bolest hlavy (20 % vs 9 %). Nejčastějšími hematologickými nežádoucími účinky všech stupňů byly lymfopenie (77 % vs 73 %), neutropenie (65 % vs 63 %), trombocytopenie (63 % vs 44 %) a hyperglykémie (52 % vs 28 %). Febrilní neutropenii mělo 13 % pacientů léčených olaratumabem oproti 12 % pacientů ve skupině léčené pouze doxorubicinem.

V současné době je olaratumab hodnocen v probíhající mezinárodní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované studii fáze II ANNOUNCE 2 v kombinaci s gemcitabinem a docetaxelem u pacientů s pokročilým STS (NCT02659020).

1. Lilly zavede přístupový program pro pacienty, protože se připravuje na stažení přípravku Lartruvo z globálního trhu. Eli Lilly and Company. Zveřejněno 25. dubna 2019. https://bit.ly/2Dzd6ih. Zpřístupněno 25. dubna 2019.
2. Lilly Reports Results of Phase 3 Soft Tissue Sarcoma Study of LARTRUVO. Eli Lilly and Company. Zveřejněno 18. ledna 2019. https://bit.ly/2RXHz1W?rel=0″ . Přístup 18. ledna 2019.
3. FDA uděluje urychlené schválení nové léčby pokročilého sarkomu měkkých tkání. ÚŘAD PRO KONTROLU POTRAVIN A LÉČIV (FDA). Zveřejněno 19. října 2016. Aktualizováno 24. ledna 2019. https://bit.ly/2CO8eVd. Zpřístupněno 24. ledna 2019.
4. Žádní noví pacienti by neměli zahájit léčbu přípravkem Lartruvo poté, co studie ukázala, že onkologický lék neprodlužuje život. Evropská agentura pro léčivé přípravky. Zveřejněno 23. ledna 2019. https://bit.ly/2sIbrkP. Přístup 24. ledna 2019.
5. Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, et al. Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomized phase 2 trial.Lancet. 2016;388(10043):488-497.