V průběhu poslední poloviny 16. století se řada daimjóů stala natolik silnými, že buď manipulovali šógunátem Ašikaga ve svůj prospěch, nebo jej zcela svrhli. Jeden z pokusů o svržení bakufu (japonský výraz pro šógunát) podnikl v roce 1560 Imagawa Jošimoto, jehož tažení k hlavnímu městu skončilo potupně v bitvě u Okehazamy z rukou Ody Nobunagy. V roce 1562 se klan Tokugawa, který sousedil na východ od Nobunagova území, osamostatnil od klanu Imagawa a spojil se s Nobunagou. Východní část Nobunagova území nebyla tímto spojenectvím napadena. Nobunaga poté přesunul svou armádu na západ. V roce 1565 se aliance klanů Matsunaga a Mijoši pokusila o převrat zavražděním Ašikagy Jošiterua, 13. šóguna rodu Ašikaga. Vnitřní spory jim však zabránily v rychlém jednání, které by legitimizovalo jejich nárok na moc, a až v roce 1568 se jim podařilo dosadit Jošiterova bratrance Ašikagu Jošihideho jako dalšího šógunu. Neúspěch při vstupu do Kjóta a získání uznání od císařského dvora však zanechal pochybnosti o nástupnictví a skupina držitelů bakufu vedená Hosokawou Fudžitakou vyjednávala s Nobunagou, aby získala podporu pro Jošiteruova mladšího bratra Jošiakiho.

Nobunaga, který se na takovou příležitost připravoval několik let tím, že uzavřel spojenectví s klanem Azai v severní provincii Ōmi a poté dobyl sousední provincii Mino, nyní táhl ke Kjótu. Po porážce klanu Rokkaku v jižní Ōmi donutil Nobunaga Matsunagy ke kapitulaci a Mijošiové se stáhli do Settsu. Poté vstoupil do hlavního města, kde se mu podařilo získat od císaře uznání pro Jošiakiho, který se stal patnáctým a posledním šógunem rodu Ašikaga.

Nobunaga však neměl v úmyslu sloužit Muromači bakufu a místo toho se nyní zaměřil na utužení své moci v oblasti Kinai. Odpor v podobě konkurenčních daimjóů, neústupných buddhistických mnichů a nepřátelských obchodníků likvidoval rychle a nemilosrdně a Nobunaga si rychle získal pověst nelítostného a neúprosného protivníka. Na podporu svých politických a vojenských kroků zavedl ekonomickou reformu, odstranil překážky obchodu tím, že zrušil tradiční monopoly držené svatyněmi a cechy a podpořil iniciativu zavedením volných trhů známých jako rakuiči-rakuza.

Nově dosazený šógun Ašikaga Jošiaki se také velmi obával svého mocného nominálního podržtašky Nobunagy a okamžitě proti němu začal intrikovat vytvořením širokého spojenectví téměř všech daimjó sousedících s Odovou říší. Patřil k nim i Odův blízký spojenec a švagr Azai Nagamasa, mimořádně mocný Takeda Šingen a také mnišští bojovníci z klášterního centra buddhistů Tendai na hoře Hiei u Kjóta (které se stalo první velkou obětí této války, neboť bylo Nobunagou zcela zničeno).

Když se Odova armáda zmítala v bojích na každém rohu, Takeda Šingen vedl do té doby všeobecně považovanou nejsilnější armádu v Japonsku a táhl k Odově domovské základně Owari, přičemž cestou snadno rozdrtil Nobunagova mladého spojence a budoucího šóguna Tokugawu Iejasua v bitvě u Mikatagahary.

Když však byla Takedova armáda na pokraji zničení aliance Oda-Tokugawa, Takeda Šingen náhle za záhadných okolností zahynul. (Několik domněnek o jeho smrti zahrnuje smrt na bojišti střelbou, vraždu nindžy a rakovinu žaludku). Po náhlé ztrátě svého vůdce se Takedova armáda rychle stáhla zpět na svou domovskou základnu v provincii Kai a Nobunaga byl zachráněn před zkázou.

Smrtí Takedy Šingena na počátku roku 1573 se „protiodějská aliance“, kterou vytvořil Ašikaga Jošiaki, rychle rozpadla, protože Nobunaga v rychlém sledu zničil alianci klanu Asakura a klanu Azai, která ohrožovala jeho severní křídlo, a brzy poté vyhnal z Kjóta samotného šóguna.

I po Šingenově smrti zůstalo několik daimjóů dostatečně silných, aby se Nobunagovi postavili na odpor, ale žádný z nich se nenacházel dostatečně blízko Kjóta, aby představoval politickou hrozbu, a zdálo se, že sjednocení pod praporem Ody je otázkou času.

Nobunagovými nepřáteli byli nejen ostatní daimjóové, ale také stoupenci buddhistické sekty Jōdo Shinshū, kteří navštěvovali Ikkō-ikki, vedené Kennyo. Ten vydržel, přestože Nobunaga deset let neustále útočil na jeho pevnost. V jedenáctém roce Nobunaga Kennyoa vyhnal, ale kvůli vzpouře, kterou Kennyo vyvolal, utrpělo Nobunagovo území většinu škod. Tato dlouhá válka se nazývala válka Išiyama Hongan-ji.

Nobunaga se velmi zajímal o cizí kultury, zejména o kultury západní Evropy. Značnou část západní křesťanské kultury přinesli do Japonska misionáři z Evropy. Díky tomuto kontaktu Japonsko získalo nové potraviny, novou metodu kreslení, astronomii, geografii, lékařskou vědu a nové techniky tisku. Nejkritičtější je, že obchod s Evropou poskytl Nobunagovým armádám nové zbraně, mimo jiné pušku matchlock nebo arkebuzu.

Nobunaga se rozhodl omezit moc buddhistických klášterů a poskytl ochranu křesťanství, ačkoli sám ke křesťanství nikdy nekonvertoval. Povraždil mnoho buddhistických kněží, kteří se mu postavili na odpor, a vypálil jejich opevněné chrámy.

Působení evropských obchodníků a katolických misionářů(Alessandro Valignano, Luís Fróis, Gnecchi-Soldo Organtino a mnoho misionářů) v Japonsku, neméně než japonské podniky v zámoří, dodalo tomuto období kosmopolitní ráz.

V letech 1576 až 1579 postavil Nobunaga na břehu jezera Biwa v Azuči hrad Azuči, velkolepý sedmipatrový hrad, který měl sloužit nejen jako nedobytné vojenské opevnění, ale také jako honosná rezidence, jež měla být symbolem sjednocení.

Když si Nobunaga zajistil vládu nad oblastí Kinai, byl nyní natolik silný, že mohl svým generálům zadat úkol podmanit si odlehlé provincie. Šibata Kacuie dostal za úkol podmanit si klan Uesugi v Etchú, Takigawa Kazumasu se postavil provincii Šinano, které vládne syn Šingena Takedy Kacujori, a Hašiba Hidejoši dostal hrozivý úkol čelit klanu Mōri v oblasti Chūgoku v západním Honšú.

V roce 1575 dosáhl Nobunaga významného vítězství nad klanem Takeda v bitvě u Nagašina. Navzdory silné pověsti samurajské jízdy Takedy se Oda Nobunaga chopil relativně nové technologie arkebuzy a uštědřil jí drtivou porážku. Odkaz této bitvy si vynutil kompletní přehodnocení tradičního japonského válečnictví.

V roce 1582, po vleklém tažení, požádal Hidejoši Nobunagu o pomoc při překonání houževnatého odporu. Nobunaga, který se na cestě na západ zastavil v Kjótu jen s malým kontingentem stráží, byl napaden jedním ze svých vlastních nespokojených generálů, Akečim Mitsuhidem, a spáchal sebevraždu.