KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku pimavanserinu při léčbě halucinací a bludů spojených s psychózou Parkinsonovy choroby je nejasný. Účinek pimavanserinu by však mohl být zprostředkován kombinací inverzní agonistické a antagonistické aktivity na serotoninových 5-HT2A receptorech a v menší míře na serotoninových 5-HT2C receptorech.

Farmakodynamika

In vitro pimavanserin působí jako inverzní agonista a antagonista na serotoninové 5-HT2A receptory s vysokou vazebnou afinitou (hodnota Ki 0,087 nM) a na serotoninové 5-HT2C receptory s nižší vazebnou afinitou (hodnota Ki 0,44 nM). Pimavanserin vykazuje nízkou vazbu na sigma 1 receptory (hodnota Ki 120 nM) a nemá znatelnou afinitu (hodnota Ki >300 nM), na serotoninové 5-HT2B, dopaminergní (včetně D2), muskarinové, histaminergní nebo adrenergní receptory nebo na vápníkové kanály.

Srdeční elektrofyziologie

Vliv přípravku NUPLAZID na QTc interval byl hodnocen v randomizované placebem a pozitivně kontrolované dvojitě zaslepené paralelní důkladné QTc studii s více dávkami u 252 zdravých osob. Analýza centrální tendence údajů o QTc v ustáleném stavu ukázala, že maximální průměrná změna oproti výchozí hodnotě (horní hranice oboustranného 90% CI) byla 13,5 (16,6) msec při dávce dvojnásobku terapeutické dávky. Farmakokinetická/farmakodynamická analýza u přípravku NUPLAZID naznačila prodloužení intervalu QTc v terapeutickém rozmezí v závislosti na koncentraci.

V šestitýdenních, placebem kontrolovaných studiích účinnosti bylo u pacientů užívajících jednou denně dávky přípravku NUPLAZID 34 mg pozorováno průměrné prodloužení intervalu QTc o ~5-8 msec. Tyto údaje jsou v souladu s profilem pozorovaným v důkladné QT studii u zdravých osob. U subjektů léčených přípravkem NUPLAZID 34 mg byly ojediněle pozorovány hodnoty QTcF ≥500 msec a změna oproti výchozím hodnotám ≥60 msec; i když výskyt byl obecně podobný u skupin s přípravkem NUPLAZID a placebem. Ve studiích přípravku NUPLAZID nebyly hlášeny žádné případy torsade de pointes ani žádné rozdíly oproti placebu ve výskytu jiných nežádoucích účinků spojených s opožděnou komorovou repolarizací, včetně pacientů s halucinacemi a bludy spojenými s PDP .

Farmakokinetika

Pimavanserin vykazuje farmakokinetiku úměrnou dávce po jednorázových perorálních dávkách od 17 do 255 mg (0,5 až 7,5násobek doporučené dávky). Farmakokinetika pimavanserinu je podobná jak u studované populace, tak u zdravých osob. Průměrný plazmatický poločas pimavanserinu a aktivního metabolitu (N-desmetylovaného metabolitu) je přibližně 57 hodin, resp. 200 hodin.

Absorpce

Medián Tmax pimavanserinu byl 6 (rozmezí 4-24) hodin a obecně nebyl ovlivněn dávkou. Biologická dostupnost pimavanserinu v perorálních tabletách a roztoku pimavanserinu byla v podstatě shodná. K tvorbě hlavního cirkulujícího N-desmetylovaného metabolitu AC-279 (aktivního) z pimavanserinu dochází s mediánem Tmax 6 hodin.

Podávání jedné 34 mg tobolky jednou denně vede k plazmatickým koncentracím pimavanserinu, které jsou podobné expozici při podávání dvou 17 mg tablet jednou denně.

Vliv jídla

Podání jídla s vysokým obsahem tuku nemělo významný vliv na rychlost (Cmax) a rozsah (AUC) expozice pimavanserinu. Cmax se snížila asi o 9 %, zatímco AUC se zvýšila asi o 8 % při jídle s vysokým obsahem tuku.

Distribuce

Pimavanserin je v lidské plazmě vysoce vázán na bílkoviny (~95 %). Vazba na bílkoviny se zdála být nezávislá na dávce a v průběhu dávkování od 1. do 14. dne se významně neměnila. Po podání jednotlivé dávky přípravku NUPLAZID (34 mg) byl průměrný (SD) zdánlivý distribuční objem 2173 (307) l.

Eliminace

Metabolismus

Pimavanserin je převážně metabolizován CYP3A4 a CYP3A5 a v menší míře CYP2J2, CYP2D6 a různými dalšími enzymy CYP a FMO. CYP3A4 je hlavním enzymem zodpovědným za tvorbu jeho hlavního aktivního metabolitu (AC-279). Pimavanserin nezpůsobuje klinicky významnou inhibici CYP nebo indukci CYP3A4. Na základě údajů in vitro není pimavanserin ireverzibilním inhibitorem žádného z hlavních jaterních a střevních lidských enzymů CYP, které se podílejí na metabolismu léčiv (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4).

Na základě studií in vitro nehrají transportéry významnou roli při dispozici pimavanserinu.

AC-279 není reverzibilním ani ireverzibilním (na metabolismu závislým) inhibitorem žádného z hlavních jaterních a střevních lidských enzymů CYP, které se účastní metabolismu léčiv (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4). AC-279 nezpůsobuje klinicky významnou indukci CYP3A a nepředpokládá se, že by způsoboval indukci jakýchkoli jiných enzymů CYP, které se podílejí na metabolismu léčiv.

Exkrece

Přibližně 0,55 % perorální dávky 34 mg 14C-pimavanserinu bylo vyloučeno jako nezměněné léčivo močí a 1,53 % bylo vyloučeno ve stolici po 10 dnech.

Méně než 1 % podané dávky pimavanserinu a jeho aktivního metabolitu AC-279 bylo získáno v moči.

Specifické populace

Populační PK analýza ukázala, že věk, pohlaví, etnický původ a hmotnost nemají klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku pimavanserinu. Kromě toho analýza ukázala, že expozice pimavanserinu u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je podobná expozici u pacientů s normální funkcí ledvin.

Vliv dalších vnitřních faktorů na farmakokinetiku pimavanserinu je znázorněn na obrázku 1 .

Obrázek 1 : Vliv vnitřních faktorů na farmakokinetiku pimavanserinu

*Méně než 10 % podané dávky přípravku NUPLAZID se získalo v dialyzátu.

Studie lékových interakcí

Inhibitor CYP3A4

ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4, zvýšil Cmax pimavanserinu 1,5krát a AUC 3krát. Populační PK modelování a simulace ukazují, že expozice v ustáleném stavu (Cmax,ss a AUCtau) pro 10 mg pimavanserinu s ketokonazolem je podobná expozici pro 34 mg samotného pimavanserinu .

Induktor CYP3A4: V klinické studii, kde byly jednotlivé dávky 34 mg pimavanserinu podávány 1. a 22. den a 600 mg rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, bylo podáváno denně 15. až 21. den, se Cmax a AUC pimavanserinu snížily o 71 %, resp. 91 % ve srovnání s plazmatickými koncentracemi před podáním rifampicinu. Při simulaci se středně silným induktorem CYP3A4 (efavirenz) předpověděly fyziologicky založené farmakokinetické modely (PBPK) snížení Cmax,ss pimavanserinu a AUCtau v ustáleném stavu přibližně o 60 %, resp. 70 % .

Není žádný vliv pimavanserinu na farmakokinetiku midazolamu, substrátu CYP3A4, ani karbidopy/levodopy, jak je znázorněno na obrázku 2.

Obrázek 2 : Vliv pimavanserinu na farmakokinetiku jiných léčiv

Toxikologie a/nebo farmakologie zvířat

Fosfolipidóza (pěnové makrofágy a/nebo cytoplazmatická vakuolizace) byla pozorována v mnoha tkáních a orgánech myší, potkanů a opic po perorálním denním podávání pimavanserinu. Výskyt fosfolipidózy byl závislý na dávce i na době trvání. Nejvíce postiženými orgány byly plíce a ledviny. U potkanů byla difúzní fosfolipidóza spojena se zvýšenou hmotností plic a ledvin, klinickými příznaky souvisejícími s dýcháním včetně chrůpků, ztíženého dýchání a lapání po dechu, renální tubulární degenerací a u některých zvířat s fokálním/multifokálním chronickým zánětem v plicích při expozici ≥ 10krát vyšší než při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD) 34 mg/den na základě AUC. Fosfolipidóza způsobila u potkanů úmrtí při expozicích ≥ 16násobku MRHD 34 mg/den na základě AUC. Chronický zánět v plicích potkanů byl charakterizován minimální až mírnou fokální kolagen pozitivní fibroplazií, jak ukázalo specializované barvení. Chronický zánět plic nebyl pozorován u opic léčených po dobu 12 měsíců (expozice 9násobek MRHD). Na základě expozic při odhadované hladině bez pozorovaného účinku (NOEL) pro chronický zánět plic u potkanů existuje 5 až 9násobné bezpečnostní rozpětí po 6 měsících léčby a 2 až 4násobné bezpečnostní rozpětí po 24 měsících (celoživotní) léčby ve srovnání s expozicí při MRHD. Význam těchto zjištění pro riziko u lidí není jasný.

Klinické studie

Účinnost přípravku NUPLAZID 34 mg jako léčby halucinací a bludů spojených s psychózou Parkinsonovy choroby byla prokázána v 6týdenní, randomizované, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami. V této ambulantní studii bylo 199 pacientů randomizováno v poměru 1:1 k přípravku NUPLAZID 34 mg nebo placebu jednou denně. Studijní pacienti (muži nebo ženy ve věku 40 let nebo starší) měli diagnózu Parkinsonovy choroby (PD) stanovenou nejméně 1 rok před vstupem do studie a měli psychotické příznaky (halucinace a/nebo bludy), které začaly po stanovení diagnózy PD a které byly natolik závažné a časté, že vyžadovaly léčbu antipsychotiky. Při vstupu do studie museli mít pacienti skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) ≥ 21 a museli být schopni sami uvádět příznaky. Většina pacientů užívala při vstupu léky na PD; tyto léky musely být stabilní nejméně 30 dní před zahájením studie a po celou dobu studie.

K hodnocení účinnosti přípravku NUPLAZID 34 mg byla použita škála pro hodnocení pozitivních symptomů přizpůsobená PD (SAPS-PD). SAPS-PD je devítipoložková škála upravená pro PD z domén halucinací a bludů SAPS. Každá položka je hodnocena na škále 0-5, přičemž 0 znamená žádné a 5 představuje závažné a časté příznaky. Celkové skóre SAPS-PD se tedy může pohybovat od 0 do 45 bodů, přičemž vyšší skóre odráží větší závažnost onemocnění. Negativní změna skóre znamená zlepšení. Primární účinnost byla hodnocena na základě změny celkového skóre SAPS-PD od výchozího stavu do 6. týdne

Jak je uvedeno v tabulce 3, obrázku 3 a obrázku 4, přípravek NUPLAZID 34 mg (n=95) byl statisticky významně lepší než placebo (n=90) ve snížení frekvence a/nebo závažnosti halucinací a bludů u pacientů s PDP, měřeno centrálními, nezávislými a zaslepenými hodnotiteli pomocí škály SAPS-PD. Účinek byl pozorován jak u halucinací, tak u bludů na škále SAPS-PD.

Tabulka 3 : Výsledek analýzy primární účinnosti na základě SAPS-PD (N=185)

Koncový bod	Léčebná skupina	Střední výchozí skóre (SD)	LS Střední změna oproti výchozímu skóre (SE)	Placebo-.odečtený rozdíl* (95% CI)
SAPS-PD	NUPLAZID	15.9 (6,12)	-5,79 (0,66)	-3,06† (-4,91, -1,20)
	Placebo	14.7 (5,55)	-2,73 (0,67)	—
SAPS-PD Halucinace‡	NUPLAZID	11.1 (4,58)	-3,81 (0,46)	-2,01 (-3,29, -0,72)
	Placebo	10,0 (3.80)	-1,80 (0,46)	—
SAPS-PD Delusions‡	NUPLAZID	4,8 (3.59)	-1,95 (0,32)	-0,94 (-1,83, -0,04)
	Placebo	4,8 (3,82)	-1,01 (0.32)	—
SD: směrodatná odchylka; SE: směrodatná chyba; LS Mean: průměr nejmenších čtverců; CI: interval spolehlivosti. *Rozdíl (lék minus placebo) v průměrné změně nejmenších čtverců od výchozí hodnoty. † Statisticky významně lepší než placebo. ‡Podpůrná analýza.

Účinek přípravku NUPLAZID na SAPS-PD se zlepšoval v průběhu šestitýdenního zkušebního období, jak ukazuje obrázek 3.

Obrázek 3 : Změna SAPS-PD od výchozího stavu do 6 týdnů celkové léčby studie

Obrázek 4 : Podíl pacientů se zlepšením skóre SAPS-PD na konci 6. týdne (N=185)

Motorické funkce u pacientů s halucinacemi a bludy spojenými s psychózou Parkinsonovy nemoci

NUPLAZID 34 mg nevykazoval ve srovnání s placebem účinek na motorické funkce, měřené pomocí Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parts II a III (UPDRS Parts II+III) (obrázek 5). Negativní změna skóre znamená zlepšení. K hodnocení stavu pacienta s Parkinsonovou chorobou během 6týdenní dvojitě zaslepené léčby byla použita UPDRS část II+III. Skóre UPDRS bylo vypočteno jako součet 40 položek z aktivit denního života a motorického vyšetření s rozsahem 0 až 160.

Obr. 5 : Změna motorických funkcí od výchozího stavu do 6. týdne v UPDRS Parts II+III (LSM – SE)

.