KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku: Nimodipin je blokátor kalciových kanálů. Kontraktilní pochody hladkých svalových buněk jsou závislé na vápenatých iontech, které do těchto buněk vstupují během depolarizace jako pomalé iontové transmembránové proudy. Nimodipin inhibuje přenos vápenatých iontů do těchto buněk, a tím inhibuje kontrakce hladké svaloviny cév. V pokusech na zvířatech měl nimodipin větší účinek na mozkové tepny než na tepny v jiných částech těla, možná proto, že je vysoce lipofilní, což mu umožňuje překonat hematoencefalickou bariéru; v mozkomíšním moku pacientů léčených nimodipinem při subarachnoidálním krvácení (SAH) byly zjištěny koncentrace nimodipinu až 12,5 ng/ml. Přesný mechanismus účinku nimodipinu u lidí není znám. Ačkoli níže popsané klinické studie prokazují příznivý účinek nimodipinu na závažnost neurologického deficitu způsobeného mozkovým vazospazmem po SAH, neexistují žádné arteriografické důkazy o tom, že by lék zabraňoval spazmu těchto tepen nebo jej zmírňoval. Není však známo, zda použitá arteriografická metodika byla adekvátní ke zjištění případného klinicky významného účinku na vazospazmus.

Farmakokinetika a metabolismus: U člověka se nimodipin po perorálním podání rychle vstřebává a vrcholové koncentrace jsou obvykle dosaženy do jedné hodiny. Terminální eliminační poločas je přibližně 8 až 9 hodin, ale dřívější rychlost eliminace je mnohem rychlejší, což odpovídá poločasu 1-2 hodiny; důsledkem je nutnost častého (každé 4 hodiny) dávkování. Při podávání nimodipinu třikrát denně po dobu sedmi dnů nebyly zjištěny žádné známky kumulace. Nimodipin je z více než 95 % vázán na plazmatické bílkoviny. Vazba byla nezávislá na koncentraci v rozmezí 10 ng/ml až 10 µg/ml. Nimodipin se vylučuje téměř výhradně ve formě metabolitů a méně než 1 % se získá v moči jako nezměněné léčivo. Byly identifikovány četné metabolity, které jsou všechny buď neaktivní, nebo podstatně méně aktivní než mateřská sloučenina. Vzhledem k vysokému first-pass metabolismu je biologická dostupnost nimodipinu po perorálním podání v průměru 13 %. Biologická dostupnost je významně zvýšena u pacientů s jaterní cirhózou, přičemž Cmax je přibližně dvojnásobná než u normálních pacientů, což vyžaduje snížení dávky u této skupiny pacientů (viz Dávkování a způsob podání). Ve studii na 24 zdravých dobrovolnících mužského pohlaví vedlo podání tobolek nimodipinu po standardní snídani k 68 % nižší vrcholové plazmatické koncentraci a 38 % nižší biologické dostupnosti ve srovnání s dávkováním nalačno.

V jediné studii s paralelní skupinou zahrnující 24 starších osob (ve věku 59-79 let) a 24 mladších osob (ve věku 22-40 let) byla pozorovaná AUC a Cmax nimodipinu po perorálním podání (podané jako jednotlivá dávka 30 mg a dávkované do ustáleného stavu 30 mg t.i.d. po dobu 6 dnů) přibližně 2krát vyšší u starší populace ve srovnání s mladšími účastníky studie. Klinická odpověď na tyto farmakokinetické rozdíly související s věkem však nebyla považována za významnou. (Viz PRECAUTIONS: Geriatrické použití.)

Klinické studie: Ve 4 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích bylo prokázáno, že nimodipin snižuje závažnost neurologického deficitu v důsledku vazospazmu u pacientů, kteří nedávno prodělali subarachnoidální krvácení (SAH). Ve studiích byly použity dávky v rozmezí od 20-30 mg do 90 mg každé 4 hodiny, přičemž ve 3 studiích byl lék podáván po dobu 21 dní a v další nejméně 18 dní. Tři ze čtyř studií sledovaly pacienty po dobu 3-6 měsíců. Tři ze studií studovaly relativně zdravé pacienty, přičemž všichni nebo většina pacientů patřila do Huntova a Hessova stupně I – III (v podstatě bez ložiskového deficitu po počátečním krvácení), čtvrtá studie studovala mnohem nemocnější pacienty, Huntův a Hessův stupeň III – V. Dvě studie, jedna americká a jedna francouzská, byly podobně koncipované, s relativně nezhoršenými pacienty se SAH randomizovanými k nimodipinu nebo placebu. V každé z nich bylo posuzováno, zda byl jakýkoli pozdně se rozvíjející deficit způsoben křečemi nebo jinými příčinami, a deficity byly odstupňovány. Obě studie prokázaly významně méně závažných deficitů způsobených křečemi ve skupině s nimodipinem; druhá (francouzská) studie prokázala méně deficitů všech závažností souvisejících s křečemi. U deficitů nesouvisejících se spazmy nebyl pozorován žádný účinek.

Třetí rozsáhlá studie byla provedena ve Velké Británii u pacientů se SAH všech stupňů závažnosti (89 % však bylo ve stupních I-III). Nimodipin byl dávkován v dávce 60 mg každé 4 hodiny. Výsledky nebyly definovány jako související nebo nesouvisející se spazmy, ale došlo k významnému snížení celkového počtu infarktů a těžce invalidizujících neurologických následků po 3 měsících:

Kanadská studie zařadila mnohem nemocnější pacienty, (Hunt a Hess stupně III-V), kteří měli vysokou míru úmrtí a postižení, a použila dávku 90 mg každé 4 hodiny, ale jinak byla podobná prvním dvěma studiím. Analýza opožděných ischemických deficitů, z nichž mnohé jsou důsledkem křečí, ukázala významné snížení deficitů souvisejících s křečemi. Mezi analyzovanými pacienty (72 nimodipin, 82 placebo) byly následující výsledky.

Při sloučení údajů za kanadskou a britskou studii byl rozdíl v léčbě, pokud jde o úspěšnost (tj. dobré zotavení) na Glasgow Outcome Scale, 25,3 % (nimodipin) oproti 10,9 % (placebo) pro Huntův a Hessův stupeň IV nebo V . Následující tabulka ukazuje, že nimodipin má tendenci zlepšovat dobré zotavení pacientů se SAH se špatným neurologickým stavem po iktu a zároveň snižovat počet pacientů s těžkým postižením a vegetativním přežíváním.

Studie porovnávající dávky 30, 60 a 90 mg zjistila obecně nízkou míru neurologických deficitů souvisejících s křečemi, ale žádný vztah mezi dávkou a odpovědí.