V roce 1775 se Biddle vrátil do Severní Ameriky, aby nabídl své služby státu Pensylvánie v boji proti britské nadvládě. Po vypuknutí americké revoluční války pověřil Pensylvánský výbor pro bezpečnost Biddlea velením ozbrojené galéry Franklin. V prosinci 1775 byl Biddle zařazen do Kontinentálního námořnictva a stal se kapitánem 14dělové brigy Andrew Doria.

Biddle se zúčastnil výpravy proti New Providence a 6. dubna 1776 bojoval v akci Kontinentálního námořnictva s lodí HMS Glasgow. Biddle tuto akci hodnotil velmi kriticky a poznamenal, že nedostatečná signalizace ze strany komodora Eseka Hopkinse vedla k „pekelné“ akci. Při pozdějších plavbách se Biddle zmocnil mnoha lodí, včetně britských armádních transportů.

Biddle se později zúčastnil plavby po Newfoundlandských březích, která byla tak úspěšná v zabírání lodí, že když se Biddle vrátil do přístavu, zůstalo na jeho lodi pouze pět námořníků; zbytek tvořil posádku kořistí zabraných během plavby.

6. června 1776 byl Biddle jmenován Kontinentálním kongresem velitelem fregaty Randolph s 32 děly, která se tehdy stavěla ve Filadelfii. Na vodu byla spuštěna ke konci roku a vyplula počátkem roku 1777. V září 1777 Biddle zajal HMS True Briton a její konvoj tří lodí.

7. března 1778 se Randolph u Barbadosu utkal s britskou řadovou lodí HMS Yarmouth o 64 dělech. Místo aby se pokusil před silněji vyzbrojeným protivníkem uprchnout, zapojil se Randolph do boje, aby ochránil americký obchodní konvoj. Podle očitého svědka se fregata ve dvacetiminutovém střetu držela na uzdě a zdálo se, že „vypálila čtyři nebo pět bočních střel na jednu střelu Yarmouthu“. Poté, co byl Biddle zraněn, Randolph náhle vyletěl do povětří a zabil všechny kromě čtyř z 305 lidí na palubě včetně Biddlea. Ztráta Randolpha byla pro rodící se kontinentální námořnictvo vážnou ranou. Jeho tělo se ztratilo na moři a nikdy nebylo nalezeno.

Jeho bratr Edward Biddle byl přesvědčeným zastáncem americké nezávislosti a jeho synovec Nicholas Biddle byl váženým bankéřem.

Čtyři lodě amerického námořnictva byly na jeho počest pojmenovány USS Biddle.

Kniha Cyruse Townsenda Bradyho For Love of Country (Pro lásku k vlasti) je částečně založena na životě Nicholase Biddlea.