Historický pohled

Obor neuroendokrinologie se z původního zaměření na řízení sekrece hormonů hypofýzy hypotalamem rozšířil na mnohostranné vzájemné interakce mezi centrálním nervovým systémem (CNS) a endokrinními systémy při řízení homeostázy a fyziologických reakcí na podněty z prostředí. Ačkoli mnohé z těchto koncepcí jsou relativně nové, intimní interakce hypotalamu a hypofýzy byla rozpoznána již před více než sto lety. Například na konci 19. století popsali kliničtí lékaři včetně Alfreda Fröhlicha u pacientů se selárními nádory stav obezity a neplodnosti označovaný jako adiposogenitální dystrofie.1 Tento stav se následně stal známým jako Fröhlichův syndrom a byl nejčastěji spojován s hromaděním nadměrného podkožního tuku, hypogonadotrofickým hypogonadismem a růstovou retardací.

Zda byl tento syndrom způsoben poškozením samotné hypofýzy nebo nad ní ležícího hypotalamu, bylo velmi sporné. Několik vůdčích osobností v oboru endokrinologie, včetně Cushinga a jeho kolegů, tvrdilo, že syndrom je způsoben narušením hypofýzy.2 Začaly se však hromadit experimentální důkazy, že hypotalamus se nějakým způsobem podílí na kontrole hypofýzy. Aschner například na psech prokázal, že přesné odstranění hypofýzy bez poškození nad ní ležícího hypotalamu nevedlo k obezitě.3 Později zásadní studie Hetheringtona a Ransona prokázaly, že stereotaxická destrukce mediálního bazálního hypotalamu pomocí elektrolytických lézí, které ušetřily hypofýzu, vedla k morbidní obezitě a neuroendokrinním poruchám podobným těm, které popsal Fröhlich.4 Tato a následující studie jasně prokázaly, že pro normální endokrinní funkci je nutný intaktní hypotalamus. Mechanismy, kterými se hypotalamus podílí na endokrinní regulaci, však zůstaly na dlouhá léta nevyjasněny. Nyní víme, že fenotypy Fröhlichova syndromu a syndromu ventromediální hypotalamické léze jsou pravděpodobně způsobeny dysfunkcí nebo destrukcí klíčových hypotalamických neuronů, které regulují sekreci hormonů hypofýzy a energetickou homeostázu.

Obor neuroendokrinologie udělal velký krok vpřed, když několik skupin, zejména Ernst a Berta Scharrerovi, rozpoznalo, že neurony v hypotalamu jsou zdrojem axonů, které tvoří nervový lalok (viz „Neurosekrece“). Hypotalamická kontrola přední hypofýzy však zůstávala nejasná. Popa a Fielding například identifikovali hypofyzární portální cévy spojující střední eminenci hypotalamu a přední hypofýzu.5 Ačkoli ocenili skutečnost, že tato céva zajišťuje spojení mezi hypotalamem a hypofýzou, v té době předpokládali, že krev proudí z hypofýzy až do mozku. Anatomické studie Wislockého a Kinga podpořily představu, že krev proudí z hypotalamu do hypofýzy.6 Pozdější studie, včetně zásadní práce Geoffreyho Harrise, prokázaly tok krve z hypotalamu ve střední eminenci do přední části hypofýzy.7 To podpořilo představu, že hypotalamus řídí funkci přední hypofýzy nepřímo, a vedlo k dnes přijímané hypotéze hypofyzárního chemotransmiteru.

Následně několik důležitých studií, zejména studie Schally a kolegů a Guilleminovy skupiny, prokázalo, že přední hypofýza je těsně řízena hypotalamem.8,9 Obě skupiny identifikovaly několik předpokládaných peptidových faktorů uvolňujících hormony (viz další části). Tyto zásadní studie vedly k udělení Nobelovy ceny za medicínu v roce 1977 Andrewu Schallymu a Rogeru Guilleminovi. Nyní víme, že tyto uvolňující faktory jsou základním spojovacím článkem mezi CNS a řízením endokrinních funkcí. Tyto neuropeptidy jsou navíc vysoce konzervované napříč druhy a jsou nezbytné pro reprodukci, růst a metabolismus. Anatomie, fyziologie a genetika těchto faktorů tvoří podstatnou část této kapitoly.

Za poslední 4 desetiletí práce v oblasti neuroendokrinologie stále postupují na několika frontách. Klonování a charakterizace specifických receptorů spřažených s G proteinem (GPCR) používaných hypotalamickými uvolňujícími faktory pomohly definovat signalizační mechanismy využívané uvolňujícími faktory. Charakterizace distribuce těchto receptorů univerzálně prokázala expresi receptorů v mozku a v jiných periferních tkáních než v hypofýze, což svědčí pro více fyziologických rolí neuropeptidových uvolňujících faktorů. A konečně došlo k obrovskému pokroku v našem chápání jak regulačních neuronálních, tak humorálních vstupů do hypofyzeotropních neuronů.

Adipostatický hormon leptin, objevený v roce 1994,10 je příkladem humorálního faktoru, který má hluboké účinky na mnoho neuroendokrinních okruhů.11 Snížení cirkulujícího leptinu je zodpovědné za potlačení štítné žlázy a reprodukční osy během reakce na hladovění. Následný objev ghrelinu12 , žaludečního peptidu, který reguluje chuť k jídlu a rovněž působí na více neuroendokrinních os, ukazuje, že ohledně regulace hypotalamických uvolňujících hormonů je třeba se ještě mnoho naučit. Tradičně bylo velmi obtížné studovat genovou expresi uvolňujících faktorů nebo specifickou regulaci neuronů uvolňujících faktorů kvůli jejich malému počtu a v některých případech difúznímu rozmístění. Transgenní pokusy vedly k vytvoření myší, u nichž byla exprese fluorescenčních markerových proteinů specificky zaměřena na neurony gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH)13 a arkuátní proopiomelanokortinové neurony (POMC)14 a mnoho dalších. Tato technologie umožní detailní studium elektrofyziologických vlastností hypotalamických neuronů v nativnějším kontextu preparátů z řezů nebo organotypových kultur.

Ačkoli se velká část oboru neuroendokrinologie zaměřuje na hypotalamické uvolňující faktory a jejich kontrolu reprodukce, růstu, vývoje, rovnováhy tekutin a stresové reakce prostřednictvím kontroly produkce hormonů hypofýzy, termín neuroendokrinologie začal znamenat studium interakce endokrinního a nervového systému při regulaci homeostázy. Obor neuroendokrinologie se však dále rozšířil, protože pro pochopení neuroendokrinního systému byly často zásadní různé oblasti základního výzkumu, a proto se o ně jeho badatelé zasazovali. Mezi tyto oblasti patří studium struktury, funkce a mechanismu účinku neuropeptidů, nervové sekrece, neuroanatomie hypotalamu, struktury, funkce a signalizace GPCR, transportu látek do mozku a působení hormonů na mozek. Homeostatické systémy navíc často zahrnují integrované endokrinní, autonomní a behaviorální reakce. V mnoha z těchto systémů (např. energetická homeostáza, imunitní funkce) jsou klasické neuroendokrinní osy důležité, ale ne autonomní dráhy, a tato témata jsou také často studována v kontextu neuroendokrinologie.

V této kapitole jsou představeny koncepty nervové sekrece, neuroanatomie hypotalamo-hypofyzární jednotky a struktury CNS, které mají největší význam pro řízení neurohypofýzy a adenohypofýzy. Poté jsou popsány jednotlivé klasické hypotalamo-hypofyzární osy, včetně úvahy o imunitním systému a jeho integraci s neuroendokrinní funkcí. Nakonec je podán přehled patofyziologie poruch nervové regulace endokrinních funkcí. Neuroendokrinologie energetické homeostázy je plně zohledněna v kapitole 35.

.