KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Lidský BNP (hBNP) je vylučován komorovým myokardem v reakci na napětí a v lidském těle existuje v několika izoformách. Zvýšené hladiny BNP jsou spojovány s pokročilým srdečním selháníma jsou považovány za kompenzační mechanismus u tohoto onemocnění. Lidský BNP se váže na částicový receptor guanylátcyklázy hladkého svalstva cév a endotelových buněk, což vede ke zvýšení intracelulární koncentrace guanosin 3’5′-cyklického monofosfátu (cGMP) a relaxaci hladkých svalových buněk. cyklický GMP slouží jako druhý posel k dilataci žil a tepen.Bylo prokázáno, že nesiritid uvolňuje izolované lidské arteriální a žilní tkáně, které byly prekontrahovány buď endotelinem-1, nebo alfa-adrenergním agonistou fenylefrinem.

U zvířat neměl nesiritid žádné účinky na srdeční kontraktilitu ani na měření srdeční elektrofyziologie, jako je efektivní refrakterní doba síní a komor nebo vedení atrioventrikulárního uzlu.

Farmakodynamika

Při dávkovacím režimu přípravku NATRECOR 2 mcg/kg intravenózního bolusu následovaného intravenózní infuzní dávkou 0,01 mcg/kg/min jsou v tabulce 4 a na obrázku 3 shrnuty změny ve studii VMAC v PCWP a dalších ukazatelích běhemprvních 3 hodin.

Tabulka 4: Průměrné hemodynamické změny oproti výchozímu stavu ve studii VMAC

.

Účinky po 3 hodinách	Placebo (n=62)	Nitroglycerin (n=60)	NATRECOR (n=124)
Tlak v plicním kapilárním zaklínění (mm Hg)	-2.0	-3,8	-5,8†
Tlak v pravé síni (mm Hg)	0,0	-2.6	-3,1†
Srdeční index (l/min/M2)	0,0	0,2	0.1
Střední tlak v plicní tepně (mm Hg)	-1,1	-2,5	-5.4†
Systémový cévní odpor (dyn-sec-cm-5)	-44	-105	-144
Systolický krevní tlak* (mm Hg)	-2.5	-5,7†	-5,6†
* Na základě všech léčených pacientů: placebo n=142,nitroglycerin n=143, NATRECOR n=204 †p <0.05 ve srovnání s placebem

Obrázek 3: PCWP po dobu 3 hodin ve VMAC

Při tomto dávkovacím režimu je 60 % 3hodinového účinku na sníženíPCWP dosaženo do 15 minut po bolusu, 95 % 3hodinového účinku je dosaženo do 1 hodiny. Přibližně 70 % 3hodinového účinku na snížení SBP je dosaženo do 15 minut. Farmakodynamický (PD) poločas nástupu a odeznění hemodynamického účinku přípravku NATRECOR je delší, než by předpokládal poločas PK 18 minut. Delší infuze mohou přehnat rozdíl od nástupu a posunu účinků. Například u pacientů, u nichž se ve studii VMAC (Vasodilation in the Managementof Acute Congestive Heart Failure) objevila symptomatická hypotenze, byla polovina zotavení SBP k výchozí hodnotě po přerušení nebo snížení dávky přípravku NATRECOR pozorována přibližně za 60 minut. Při infuzi vyšších dávek přípravku NATRECOR bylo trvání hypotenze někdy i několik hodin.

Nebyl pozorován žádný rebound nárůst na hodnoty vyšší než výchozí stav. V klinických studiích nebyla rovněž prokázána tachyfylaxe hemodynamickýchúčinků přípravku NATRECOR.

Ve studii VMAC, ve které nebylo omezeno používání diuretik, byla průměrná změna objemového stavu (výdej minus příjem) běhemprvních 24 hodin ve skupinách s nitroglycerinem a přípravkem NATRECOR podobná: 1279 ±1455 ml, resp. 1257 ± 1657 ml.

Farmakokinetika

Distribuce

U pacientů se srdečním selháním (SS) vykazuje přípravek NATRECOR podávaný intravenózně infuzí nebo bolusem bifázické rozloženíz plazmy. Průměrný terminální eliminační poločas (t½) nesiritidu je přibližně 18 minut a byl spojen s přibližně 2/3 plochy pod křivkou (AUC). Průměrná počáteční eliminační fáze byla odhadnuta na přibližně 2 minuty. U těchto pacientů byl průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu (Vc) nesiritidu odhadnut na 0,073 l/kg, průměrný distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) na 0,19 l/kg a meanklearance (CL) na přibližně 9,2 ml/min/kg. V ustáleném stavu se plazmatické hladiny BNPzvýší oproti výchozím endogenním hladinám přibližně 3krát až 6krát při infuzních dávkách přípravku NATRECOR v rozmezí 0,01 až 0,03 mcg/kg/min.

Metabolismus a vylučování

Mechanismus eliminace nesiritidu nebyl u lidí specificky studován.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Klinické údaje naznačují, že u pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Účinky nesiritidu na PCWP,srdeční index (CI) a systolický krevní tlak (SBP) se významně nelišily u pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (výchozí sérový kreatinin v rozmezí od 2 mg/dl do 4,3 mg/dl) a u pacientů s normální funkcí ledvin.

Tělesná hmotnost

Populační farmakokinetické (PK) analýzy provedené za účelem zjištění vlivu demografických a klinických proměnných na PKparametry ukázaly, že clearance nesiritidu je úměrná tělesné hmotnosti,což podporuje podávání dávek nesiritidu přizpůsobených tělesné hmotnosti (tj,podávání na základě mcg/kg/min).

Věk, pohlaví, rasa/etnicita

Klirens nesiritidu nebyl významně ovlivněn věkem, pohlavím ani rasou/etnicitou.

Závažnost KV

Klirens neesiritidu nebyl významně ovlivněn výchozí koncentrací endogenního hBNP, závažností KV (podle výchozího PCWP, výchozího CI nebo klasifikace New York Heart Association).

Vliv souběžné medikace

Souběžné podávání přípravku NATRECOR s enalaprilem nemělo významný vliv na PK přípravku NATRECOR. PK vliv současného podávání přípravku NATRECOR s jinými intravenózními vazodilatancii, jako je nitroglycerin,nitroprusid, milrinon nebo intravenózní inhibitory ACE, nebyl hodnocen. Běhemklinických studií byl přípravek NATRECOR podáván současně s jinými léky,včetně: diuretik, digoxinu, perorálních inhibitorů ACE, antikoagulancií, perorálních nitrátů, statinů, antiarytmik III. třídy, beta-blokátorů, dobutaminu, blokátorů kalciových kanálů, antagonistů receptorů angiotenzinu II a dopaminu.Ačkoli nebyly specificky hodnoceny žádné PK interakce, nezdá se, že by existovaly důkazy naznačující jakoukoli klinicky významnou PK interakci.

Klinické studie

NATRECOR byl studován v 11 klinických studiích zahrnujících 4505 pacientů se srdečním selháním (NYHA třídy II-III 56 %, NYHA třídy IV 27 %; průměrný věk 64 let, ženy 32 %). Bylo provedeno šest randomizovaných, multicentrických, placebem nebo aktivitou kontrolovaných studií (srovnávací látky zahrnovaly nitroglycerin,dobutamin, milrinon, nitroprusid nebo dopamin), ve kterých 4269 pacientů s dekompenzovanouHF dostávalo kontinuální infuze přípravku NATRECORv dávkách od 0,01 do 0,03mcg/kg/min. Většina z těchto pacientů (n=3358, 79 %) dostávala infuzi NATRECOR po dobu nejméně 24 hodin; 2182 (51 %) dostávalo NATRECOR po dobu 24 až 48 hodin a 1176 (28 %) dostávalo NATRECOR po dobu delší než 48 hodin.

V úvodních pěti z těchto šesti kontrolovaných studií byl NATRECOR používán samostatně nebo v kombinaci s další standardní léčbou,včetně diuretik (79 %), digoxinu (62 %), perorálních inhibitorů ACE (55 %), antikoagulancií (38 %), perorálními nitráty (32 %), statiny (18 %), antiarytmiky třídy III (16 %), beta-blokátory (15 %), dobutaminem (15 %), blokátory kalciových kanálů (11 %), antagonisty receptoru angiotenzinu II (6 %) a dopaminem (4 %).

Ve studii ASCEND-HF (Acute Study of Clinical Effectivenessof Nesiritide in patients with Decompensated Heart Failure) byl přípravek NATRECOR používán samostatně nebo ve spojení s dalšími standardními léčebnými postupy. Většina pacientů (99,4 %) dostávala ve spojení s přípravkem NATRECOR diuretika, přičemž nejčastěji používaným diuretikem byl furosemid (55 %). Následující standardní terapiebyly použity u ≥ 2 % pacientů: beta-blokátory (72 %), aspirin (64 %); perorální

inhibitoryACE (60 %), statiny (50 %), antagonisté aldosteronu (48 %), digoxin/digitalis-glykosid (39 %), perorální nebo lokální nitráty(30 %), perorální antikoagulancia (29 %), klopidogrel/thienopyridin (21 %), antagonisté receptorů angiotenzinu (19 %), antiarytmika (16 %), nitroglycerin intravenózně(16 %); blokátory kalciových kanálů (13 %), hydralazin (11 %), dobutamin (8 %), dopamin (5 %), alfa-blokátory (4 %), intravenózní opiáty (5 %) a NSAID (4 %). Následující standardní terapie byly použity u <2 % pacientů: Inhibitory COX2, milrinon, adrenalin, levosimendan, nitroprusid, noradrenalin, fenylefrin a vazopresin.

NATRECOR byl studován u širokého spektra pacientů,včetně starších osob (53 % >65 let), žen (33 %), menšin (17 %černochů) a pacientů s anamnézou významných morbidit, jako je hypertenze (71 %), předchozí infarkt myokardu (38 %), diabetes (43 %), fibrilace/flutter síní (37 %), komorová tachykardie/fibrilace (10 %) a zachovaná systolická funkce (20 %). Ve studiích jiných než ASCEND-HFtrial byl NATRECOR studován také u pacientů s nesetrvalou komorovou atachykardií (25 %) a u pacientů s akutním koronárním syndromem méně než 7 dnípřed zahájením léčby přípravkem NATRECOR (4 %).

Studie VMAC (Vasodilation in the Management of AcuteCongestive Heart Failure) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie 489pacientů (246 pacientů vyžadujících pravostranný srdeční katétr, 243 pacientů bez pravostranného srdečního katétru), kteří vyžadovali hospitalizaci pro řešení dušnosti v klidu v důsledku akutně dekompenzovaného srdečního selhání. Studie porovnávala účinky přípravku NATRECOR, placeba a intravenózního nitroglycerinu přidaného k základní terapii (intravenózní a perorální diuretika, kardiologické léky, dobutamin adopamin). Pacienti s akutním koronárním syndromem, zachovalou systolickou funkcí,arytmií a poruchou funkce ledvin nebyli vyloučeni. Primárními cílovými ukazateli studie byly změna PCWP oproti výchozímu stavu a změna dušnosti pacientů oproti výchozímu stavu, hodnocená po třech hodinách. Velká pozornost byla věnována také výskytu a přetrvávání hypotenze vzhledem k relativně dlouhému (ve srovnání s nitroglycerinem) poločasu PK a PD nesiritidu.

NATRECOR byl podáván jako bolus 2 mcg/kg po dobupřibližně 60 sekund, po kterém následovala kontinuální infuze fixní dávky 0,5 mcg/kg.01 mcg/kg/min. po 3hodinovém placebem kontrolovaném období přešli pacienti dostávající placebo na dvojitě zaslepenou aktivní léčbu buď přípravkem NATRECOR, nebo nitroglycerinem. dávka nitroglycerinu byla titrována podle uvážení lékaře. Podskupině pacientů ve studii VMAC s centrálním hemodynamickým monitorováním, kteří byli léčeni přípravkem NATRECOR (62 ze 124 pacientů), bylo povoleno zvýšení dávky přípravku NATRECOR po prvních 3 hodinách léčby, pokud byl PCWP ≥ 20 mm Hg a SBP ≥ 100 mm Hg. Zvýšení dávky o 1 mcg/kg bolusu následované zvýšením infuzní dávky o 0,005 mcg/kg/min bylo povoleno každé 3 hodiny až do maximální dávky 0,03 mcg/kg/min. Celkem 23 pacientům z této podskupiny byla ve studii VMAC dávka přípravkuNATRECOR zvýšena.

Ve studii VMAC pacienti, kteří dostávali přípravek NATRECOR, uvádělivětší zlepšení dušnosti po 3 hodinách než pacienti, kteří dostávali placebo(p=0,034).

Ve studii s odezvou na dávku uváděli pacienti, kteří dostávali obě dávky přípravku NATRECOR, větší zlepšení dušnosti po 6 hodinách než pacienti, kteří dostávali placebo.

Přípravek NATRECOR byl také zkoumán v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii s paralelními skupinami hodnotící účinnost a bezpečnost přípravku NATRECOR ve srovnání s placebem u pacientů s ADHF, ve studiiASCEND-HF. Studie byla rozdělena na screeningovou fázi, dvojitě zaslepenou léčebnou fázi a následnou fázi zahrnující návštěvu 30. den a telefonický kontakt 180. den. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku ≥ 18 let, kteří byli hospitalizováni za účelem léčby ADHF nebo u nichž byla ADHF diagnostikována do 48 hodin po hospitalizaci z jiného důvodu. Byli randomizováni k podání buď přípravku NATRECOR v kontinuální intravenózní infuzi v dávce 0,010 mcg/kg/min s úvodním bolusem 2 mcg/kg nebo bez něj (podle uvážení lékaře), nebo odpovídajícího bolusu a infuze placeba.

Primárním cílem studie ASCEND-HF bylo zhodnotit, zda léčba přípravkem NATRECOR ve srovnání s placebem zlepšila výsledky pacientů (měřeno snížením složeného ukazatele rehospitalizace z KV příčin a mortality ze všech příčin od randomizace do 30. dne) nebo symptomy KV příznaků (měřeno Likertovou škálou dušnosti hodnocenou samotným pacientem, která zahrnovala MarkedlyBetter, mírně lepší, minimálně lepší, beze změny, minimálně horší, mírně horší a výrazně horší po 6 hodinách a 24 hodinách od zahájení programu NATRECORinitiation).

Celkem bylo randomizováno 7141 pacientů, z nichž 7007pacientů užilo alespoň jednu dávku studijního léku (modifikovaná populace se záměrem léčby) a dostávalo léčbu po dobu 24 až 168 hodin (7 dní), pokud klinický stav pacienta odůvodňoval pokračování léčby dušnosti nebo plicní kongesce, podle uvážení lékaře. Medián trvání léčby byl 42,9 hodiny u skupiny s placebem a 40,8 hodiny u skupiny s přípravkem NATRECOR. Průměrný věk pacientů byl 65,5 roku. V populaci pacientů bylo 65,8 % mužů, 55,9 % bělochů, 24,7 % Asiatů a 15,1 % černochů nebo Afroameričanů.

Míra výskytu složeného onemocnění HFrehospitalizace a úmrtí ze všech příčin od randomizace do 30. dne byla9,4 % ve skupině NATRECOR ve srovnání s 10,1 % ve skupině s placebem. Tento rozdíl nebyl statisticky významný (p=0,313). Výsledky vlastního hodnocení dyspnoe nesplňovaly předem specifikovaná kritéria statistické významnosti (p≤0,005 pro oba nebo p ≤0,0025 pro oba) v žádném z časových bodů.

Během prvních 30dnů po léčbě bylo hlášeno celkem 273 úmrtí a od randomizacedo 180. dne bylo hlášeno 876 (12,5 %) úmrtí, 429 (12,3 %) pacientů ve skupině NATRECOR a 447 (12,7 %)pacientů ve skupině s placebem. Přibližně 65 % úmrtí po 180 dnech bylo kardiovaskulárních (většinou zhoršení srdečního selhání). Mezi léčebnými skupinami nebyl zjištěn žádný statistickyvýznamný rozdíl (p=0,5).

.