V roce 2002 hrál v krátce trvajícím kultovním hitu „Firefly“, podle kterého byl natočen celovečerní film „Serenity“, a objevil se v různých filmech včetně „Slither“, „Waitress“ a „White Noise 2“. V roce 2006 si zahrál epizodní roli v seriálu „Zoufalé manželky“ a objevil se také v populárním webovém seriálu „Dr. Horrible’s Sing-Along Blog“. Od roku 2009 hraje v populárním seriálu „Castle“. Od září 2015 bylo v seriálu Castle odvysíláno 151 epizod v sedmi sezónách.

Fillion hraje od roku 2015 roli Jacka Moora v televizním seriálu Podfukáři. Od roku 2016 hraje roli Rainera Shinea v televizním seriálu Moderní rodina. Namluvil role v mnoha videohrách včetně série Halo. Fillion získal dvě ceny Behind the Voice Actors Awards za Ligu spravedlnosti: Doom. Několikrát získal People’s Choice Awards a TV Guide Awards a byl nominován na Daytime Emmy Award za One Life to Live a Screen Actors Guild Award za Desperate Housewives. V roce 2007 Fillion společně se spisovatelem PJ Haarsmou založil neziskovou organizaci Kids Need to Read.

Plat Nathana Filliona
Jaký je plat Nathana Filliona za jednu epizodu seriálu Castle? $100,000