Před založením NMEP byla malárie endemická na většině území Spojených států. Ve 30. letech 20. století se soustředila do 13 jihovýchodních států. (Například v údolí řeky Tennessee měla v roce 1933 asi 30% výskyt.)
Národní úsilí o vymýcení malárie původně navrhl Louis Laval Williams. NMEP řídilo federální Centrum pro přenosné nemoci (nyní Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí, CDC), které bylo vytvořeno v roce 1946 a sídlilo v Atlantě ve státě Georgia. Jednalo se o spolupráci federálních, státních a místních zdravotnických agentur. Program se vyvinul z Úřadu pro kontrolu malárie ve válečných oblastech, který byl vytvořen v roce 1942 za účelem potlačení malárie v blízkosti vojenských základen ve Spojených státech během druhé světové války. První ředitel CDC, Justin M. Andrews, byl zároveň hlavním malariologem státu Georgia.
Nová agentura byla pobočkou Služby veřejného zdraví USA. Atlanta byla vybrána jako její sídlo, protože malárie byla místně endemická. Kanceláře byly umístěny v šestém patře budovy Volunteer Building na Peachtree Street. Roční rozpočet činil přibližně 1 milion dolarů a přibližně 59 % zaměstnanců se zabývalo potíráním komárů a kontrolou jejich výskytu. Mezi 369 zaměstnanci CDC byly v této době hlavními profesemi entomologie a inženýrství. V roce 1946 bylo ve službě pouze sedm lékařů a rané organizační schéma bylo poněkud fantaskně nakresleno ve tvaru komára.
Během několika prvních let činnosti CDC bylo více než 6 500 000 domácností postříkáno insekticidem DDT. DDT bylo aplikováno na vnitřní povrchy venkovských domů nebo celých objektů v okresech, kde byl v posledních letech hlášen výskyt malárie. Kromě toho se provádělo odvodňování mokřadů, odstraňování míst, kde se komáři rozmnožují, a postřik DDT (příležitostně z letadel). V roce 1947 bylo hlášeno přibližně 15 000 případů malárie. Do konce roku 1949 bylo provedeno více než 4 650 000 domácích postřiků a Spojené státy byly prohlášeny za země bez malárie jako významného zdravotního problému. V roce 1950 bylo hlášeno pouze 2 000 případů. V roce 1951 byla malárie v zemi považována za zcela vymýcenou a CDC postupně ustoupilo od aktivní účasti v operačních fázích programu a přesunulo svůj zájem na dozor. V roce 1952 byla účast CDC na eradikačních operacích zcela ukončena.
Významné mezinárodní úsilí po vzoru NMEP – Globální program pro vymýcení malárie (1955-1969), spravovaný Světovou zdravotnickou organizací – bylo neúspěšné.
.