KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Mikafungin patří do skupiny theechinokandinových antimykotik.

Farmakokinetika

Dospělí

Farmakokinetika mikafunginu byla stanovena u zdravých osob, příjemců transplantace krvetvorných kmenových buněk a pacientů s kandidózou jícnu až do maximálnídenní dávky 8 mg/kg tělesné hmotnosti.

Závislost plochy pod křivkou koncentrace v čase (AUC) na dávce mikafunginu byla lineární v rozmezí denních dávek 50 mg až 150 mg a 3 mg/kg až 8 mg/kg tělesné hmotnosti.

Farmakokineticképarametry v ustáleném stavu u příslušných populací pacientů po opakovaném denním podávání jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Farmakokinetické parametry mikafunginu u dospělých pacientů

Pediatričtí pacienti od 4 měsíců věku

Farmakokinetika mikafunginu u229 pediatrických pacientů ve věku od 4 měsíců do 16 let byla charakterizována pomocí populační farmakokinetiky. Expozice mikafunginu byla úměrná dávcev celém studovaném rozmezí dávek a věku.

Tabulka 8: Souhrn (průměr +/standardní odchylka) farmakokinetiky mikafunginu u pediatrických pacientů od 4 měsíců věku (ustálený stav)

Speciální populace

Dospělí pacienti s poruchou funkce ledvin

Mikafungin nevyžaduje úpravu dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin. Jednorázová 1hodinová infuze 100 mg přípravku Mycamine byla podána 9 dospělým osobám s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu menší než 30 ml/min) a 9 osobám odpovídajícím věkem, pohlavím a hmotností s normální funkcí ledvin (clearance kreatininuvětší než 80 ml/min). Maximální koncentrace (Cmax) a AUC nebyly významně změněny závažnou poruchou funkce ledvin.

Protože je mikafungin vysoce vázán na bílkoviny, není dialyzovatelný. Doplňkové dávkování by nemělo býtpo hemodialýze nutné.

Dospělí pacienti s poruchou funkce jater

• Jednorázová 1hodinová infuze 100 mg přípravku Mycamine byla podána 8 dospělým osobám se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7-9) a 8 osobám s normální funkcí jater odpovídajícím věku, pohlaví a hmotnosti. Hodnoty Cmax a AUC mikafunginu byly u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater nižší přibližně o 22 % ve srovnání s normálními subjekty. Tento rozdíl v expozici mikafunginu nevyžaduje úpravu dávky přípravku Mycamine u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater.
• Jednorázová 1hodinová infuze 100 mg přípravku Mycamine byla podána 8 dospělým subjektům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 10-12) a 8 subjektům s normální funkcí jater odpovídajícím věku, pohlaví, etnickému původu a hmotnosti. Průměrné hodnoty Cmax a AUC mikafunginu byly u subjektů s těžkou poruchou funkce jater nižší přibližně o 30 % ve srovnání s normálními subjekty. Průměrné hodnoty Cmax a AUC metabolitu M-5 byly přibližně 2,3krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání s normálními subjekty; tato expozice (mateřské látky a metabolitu) však byla srovnatelná s expozicí u pacientů se systémovou infekcí Candida. Proto u pacientů s těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky přípravku Mycamine.

Distribuce

Průměrná ± směrodatná odchylka distribučního objemu mikafunginu v terminální fázi byla 0,39 ± 0.11 l/kg tělesné hmotnosti při stanovení u dospělých pacientů s jícnovou kandidózouv rozmezí dávek 50 mg až 150 mg.

Mikafungin je in vitro vysoce (více než 99 %) vázán na bílkoviny, nezávisle na plazmatických koncentracích v rozmezí 10 až 100 mcg/ml. Primárním vazebným proteinem je albumin, nicméně mikafungin v terapeuticky relevantních koncentracích kompetitivně nenahrazuje vazbu bilirubinu na albumin. Mikafungin se také v menší míře váže na α1-kyselý glykoprotein.

Metabolismus

Mikafungin je metabolizován na M-1 (katecholová forma) arylsulfatázou, s dalším metabolismem na M-2 (methoxyforma) katechol-O-methyltransferázou. M-5 vzniká hydroxylací ve vedlejším řetězci (poloha ω-1) mikafunginu katalyzovanou isozymy cytochromu P450 (CYP). I když je mikafungin substrátem a slabým inhibitorem CYP3A invitro, hydroxylace CYP3A není hlavní cestou metabolismu mikafunginu invivo. Mikafungin není substrátem ani inhibitorem P-glykoproteinu in vitro.

Exkrece

Vylučování radioaktivity po jednorázovéintravenózní dávce 14C-micafunginu sodného na injekci (25 mg) bylo hodnoceno u zdravých dobrovolníků. Po 28 dnech po podání představovala průměrná výtěžnost celkové radioaktivity močí a stolicí 82,5 % (76,4 až 87,9 %)podané dávky. Vylučování stolicí je hlavní cestou eliminace(celková radioaktivita po 28 dnech činila 71 % podané dávky).

Mikrobiologie

Mechanismus účinku

Mikafungin inhibuje syntézu 1, 3-beta-D-glukanu,základní složky buněčných stěn hub, která není přítomna v savčích buňkách.

Léková rezistence

Byly zaznamenány případy klinického selhání u pacientůpodstupujících léčbu přípravkem Mycamine v důsledku vzniku lékové rezistence. Některá z těchto hlášení identifikovala specifické mutace v proteinové složce enzymu glukan-syntázy FKS, které jsou spojeny s vyššími MIC a průlomem infekce.

Účinnost in vitro a při klinických infekcích

Mikafungin se ukázal být účinný proti většiněizolátů následujících druhů rodu Candida, a to jak in vitro, tak při inklinických infekcích:

Candida albicans
Candida glabrata
Candida guilliermondii
Candida krusei
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

Metody testování citlivosti

Mikrobiologická diagnostika a léčba

Interpretační normy pro mikafungin proti Candidaspecies jsou použitelné pouze pro testy prováděné pomocí referenční metody M27- Clinical Laboratory andStandards Institute (CLSI) pro mikrobroth dilution.A3 prominimální inhibiční koncentraci (MIC; založené na parciální inhibici) a referenční diskové difuzní metodě CLSI M44-A2; výsledky MIC i průměru zóny se odečítají po 24 hodinách.

Pokud jsou k dispozici, měla by laboratoř klinické mikrobiologie poskytnout lékaři výsledky testů citlivosti in vitro na antimikrobiální léčivé přípravky používané v nemocnicích s rezidenturou ve formě periodických zpráv, které popisují profil citlivosti patogenů. Tyto zprávy by měly lékaři pomoci při výběru antimykotického léčivého přípravku pro léčbu. Níže jsou popsány techniky bujónové mikrodiluce a diskové difúze.

Bujónová mikrodiluční technika

Kvantitativní metody se používají ke stanovení antimykotickýchMIC. Tyto MIC poskytují odhady citlivosti druhů Candidak antimykotikům. MIC by měly být stanoveny pomocí standardizovaného postupu CLSI1,2. Standardizované postupy jsou založeny na mikrodiluční metodě (bujón) se standardizovanými koncentracemi inokula a standardizovanýmikoncentracemi práškového mikafunginu. Hodnoty MIC by měly být interpretoványpodle kritérií uvedených v tabulce 9.

Disková difuzní technika

Kvalitativní metody, které vyžadují měření zónových parametrů, rovněž poskytují reprodukovatelné odhady citlivosti druhů kandid na antimykotika. Postup CLSI3 používá standardizované koncentrace inokula a papírové disky napuštěné 10 mcg mikafunginu k testování citlivosti druhů Candida na mikafungin po 24 hodinách. interpretační kritéria diskové difúze jsou uvedena v tabulce 9.

Tabulka 9: Interpretační kritéria citlivosti na mikafungin

.

Patogen	Brothova mikrodiluční MIC (mcg/ml) za 24 hodin			Disková difúze za 24 hodin (průměr zóny v mm)
	Vnímavý (S)	Středně citlivý (I)	Odolný (R)	Vnímavý (S)	Středně citlivý (I)	Odolný (R)
Candida albicans	≤ 0.25	0,5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida tropicalis	≤ 0.25	0,5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida krusei	≤ 0,25	0.5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida parapsilosis	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
Candida guilliermondii	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
Candida glabrata	≤ 0.06	0.12	≥ 0.25	Neuplatňuje se†	Neuplatňuje se†	Neuplatňuje se†
MIC: minimální inhibičníkoncentrace † Průměry diskových difúzních zón nebyly pro tuto kombinaci kmene a antimykotika stanoveny.

Hlášení „Citlivý“ znamená, že izolát bude pravděpodobně inhibován, pokud antimikrobiálnísloučenina v krvi dosáhne obvykle dosažitelných koncentrací.

Kategorie „Středně citlivý“ naznačuje, že infekce způsobená tímto izolátem může být vhodně léčena v místech, kde je léčivo fyziologicky koncentrováno nebo při použití vysoké dávky léčiva. Kategorie „Rezistentní“ znamená, že izoláty nejsou inhibovány koncentracemi léčiva obvykle dosažitelnými při normálním dávkovacím schématu a klinická účinnost léčiva proti patogenu nebyla v léčebných studiích spolehlivě prokázána.

Kontrola kvality

Standardizované postupy testování citlivosti vyžadují použití organismů pro kontrolu kvality, které monitorují a zajišťují přesnost a preciznost spotřebního materiálu a reagencií použitých v testu a techniku jednotlivce provádějícího test1,2,3. Standardní prášek mikafunginu a 10 mcg disky by měly poskytovat následující rozmezí hodnot zaznamenaných v tabulce č. 10.

Tabulka 10: Přijatelné rozsahy kontroly kvality pro mikafungin, které se použijí při validaci výsledků testů citlivosti

QC kmeny	Mikrodiluce roztoku (MIC v mcg/ml) při 24 hod. hodině	Disková difúze (průměr zóny v mm) po 24 hodinách
Candida parapsilosis ATCC† 22019	0.5 – 2,0	14 – 23
Candida krusei ATCC 6258	0.12 – 0.5	23 – 29
Candida tropicalis ATCC 750	Neuplatňuje se‡	24 – 30
Candida albicans ATCC 90028	Neuplatňuje se‡	24 – 31
MIC: minimální inhibiční koncentrace † ATCC je registrovaná ochranná známka American Type Culture Collection. ‡ Rozsahy kontroly kvality nebyly pro tuto kombinaci kmene a antimykotika stanoveny.

Toxikologie a/nebo farmakologie zvířat

Vysoké dávky sodné soli mikafunginu (5 až 8násobek nejvyšší doporučené dávky pro člověka, na základě porovnání AUC)byly při podávání po dobu 3 nebo 6 měsíců spojeny s ireverzibilními změnami jater a tyto změny mohou svědčit o přednádorových procesech .

Reprodukční toxikologické studie

Podávání sodné soli mikafunginu březím králíkům (intravenózní dávkování 6. až 18. den těhotenství) vedlo k viscerálním abnormalitám a potratům při dávce 32 mg/kg, což je dávka odpovídající přibližně čtyřnásobku doporučené dávky na základě porovnání tělesného povrchu. Viscerální abnormality zahrnovaly abnormální laloky plic, levokardii, retrokavální močovod, anomální pravou podklíčkovou tepnu a dilataci močovodu.

Klinické studie

Léčba kandidózy a jiných kandidových infekcí u dospělých

Dvě úrovně dávek přípravku Mycaminebyly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii s cílem stanovit účinnost a bezpečnost oproti kaspofunginu u pacientů s invazivní kandidózou a kandidózou. Pacienti byli randomizováni k podávání intravenózních infuzí (IV) přípravku Mycamine jednou denně v dávce 100 mg/den nebo 150 mg/den nebo kaspofunginu (70 mg zaváděcí dávka následovaná 50 mg udržovací dávkou). Pacienti v obou studijních skupinách mohli přejít na perorální flukonazol po nejméně 10 dnech intravenózní léčby za předpokladu, že nebyli neutropeničtí, došlo u nich ke zlepšení nebo vymizení klinických příznaků a symptomů, měli izolát kandidy citlivý na flukonazol a měli dokumentaci o 2 negativních kultivačních vyšetřeních provedených s odstupem nejméně 24 hodin. Pacienti byli stratifikováni podle skóre APACHE II (20 nebo méně nebo více než 20) a podle zeměpisné oblasti. Pacienti s kandidovou endokarditidou byli z této analýzy vyloučeni. Výsledek byl hodnocen podle celkového úspěchu léčby na základě klinické (úplné vymizení nebo zlepšení příznaků a symptomů a radiografických abnormalit kandidové infekce a žádná další antimykotická léčba) a mykologické (eradikace nebo předpokládaná eradikace) odpovědi na konci intravenózní léčby. Úmrtí, k nimž došlo během IV terapie studijními léky, byla považována za selhání.

V této studii mělo 111/578 (19,2 %) pacientů výchozí skóre APACHE II vyšší než 20 a 50/578 (8,7 %) pacientů bylo na počátku studie neutropenických (absolutní počet neutrofilů nižší než 500 buněk/mm³).Údaje o výsledcích, relapsu a úmrtnosti jsou uvedeny pro doporučenou dávkuMycaminu (100 mg/den) a kaspofunginu v tabulce 11.

Tabulka 11: Analýza účinnosti:Úspěšnost léčby u pacientů ve studii 03-0-192 s kandidemií a jinými kandidovými infekcemi

Ve dvou případech očního postižení hodnocených ve výše uvedené tabulce jako neúspěšné z důvodu chybějícího hodnocenína konci intravenózní léčby přípravkem Mycamine byl terapeutický úspěch zdokumentovánběhem protokolárně definované perorální léčby flukonazolem.

Léčba jícnové kandidózy u dospělých

Ve dvou kontrolovaných studiíchzahrnujících 763 pacientů s jícnovou kandidózou dostávalo 445 dospělých sendoskopicky prokázanou kandidózou Mycamine a 318 dostávaloflukonazol po dobu s mediánem 14 dnů (rozmezí 1-33 dnů).

Mycamine byl hodnocen v arandomizované, dvojitě zaslepené studii, která srovnávala Mycamine 150 mg/den (n = 260) s intravenózním flukonazolem 200 mg/den (n = 258) u dospělých sendoskopicky prokázanou jícnovou kandidózou. Většina pacientů v této studii mělaHIV infekci, s počtem CD4 buněk nižším než 100 buněk/mm³.Výsledek byl hodnocen pomocí endoskopie a klinické odpovědi na konci léčby. Endoskopické vyléčení bylo definováno jako endoskopický stupeň 0 na základě stupnice 0-3. Klinické vyléčení bylo definováno jako úplné vymizení klinických příznaků jícnové kandidózy (dysfagie, odynofagie a retrosternální bolest).Celkové terapeutické vyléčení bylo definováno jako klinické i endoskopické vyléčení.Mykologická eradikace byla stanovena na základě kultivace a histologického nebo cytologického hodnocení jícnové biopsie nebo kartáčků získaných endoskopicky na konci léčby. Jak ukazuje tabulka 12, endoskopické vyléčení,klinické vyléčení, celkové terapeutické vyléčení a mykologická eradikace byly u pacientů ve skupinách léčených přípravkem Mycamine a flukonazolem srovnatelné.

Tabulka 12: Endoskopické,klinické a mykologické výsledky jícnové kandidózy na konci léčby

Většina pacientů (96 %) v tétostudii měla na začátku léčby izolovanou Candida albicans. Účinnost přípravkuMycamine byla hodnocena u méně než 10 pacientů s jinými druhy Candida než C. albicans, z nichž většina byla izolována současně s C.albicans.

Recidiva byla hodnocena 2 a 4 týdny po léčbě u pacientů s celkovým terapeutickým vyléčením na konci léčby. Relaps byl definován jako recidiva klinických příznaků neboendoskopických lézí (endoskopický stupeň vyšší než 0). Jak ukazuje tabulka 13, u pacientů ve skupinách léčených přípravkem Mycamine a flukonazolem nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v četnosti relapsů po 2 týdnech nebo po 4 týdnech po léčbě.

Tabulka 13: Recidiva jícnové kandidózy ve 2. týdnu a do 4. týdne po léčbě u pacientů s celkovým terapeutickým vyléčením na konci léčby

V této studii mělo 459 z 518 (88,6 %) pacientů na počátku léčby kromě jícnové kandidózy také kandidózu hltanu. Na konci léčby došlo u 192/230 (83,5 %) pacientů léčených přípravkem Mycamine a u 188/229(82,1 %) pacientů léčených flukonazolem k vymizení příznaků orofaryngeální kandidózy. Z nich 32,3 % ve skupině léčené přípravkem Mycamine a 18,1 % ve skupině léčené flukonazolem (rozdíl v léčbě = 14,2 %; 95% interval spolehlivosti ) mělo po 2 týdnech po léčbě symptomatickou recidivu. Recidiva zahrnovala pacienty, kteří zemřeli nebo byli ztraceni ze sledování, a pacienty, kteří v období po léčbě dostávali systémovou antimykotickou léčbu. Kumulativní relaps po 4 týdnech po léčbě byl 52,1 % ve skupině s mykaminem a 39,4 % ve skupině s flukonazolem (rozdíl v léčbě 12,7 %, 95% interval spolehlivosti ).

Profylaxe kandidových infekcí u příjemců transplantace krvetvorných kmenových buněk

V randomizované, dvojitě zaslepené studii byl Mycamine (50 mg intravenóznějednou denně) porovnáván s flukonazolem (400 mg intravenózně jednou denně) u 882 pacientů podstupujících autologní nebo syngenní (46 %)nebo alogenní (54 %) transplantaci kmenových buněk. Všichni dětští pacienti, s výjimkou 2 ze skupiny, podstoupili alogenní transplantaci. Stav základního maligního onemocnění pacientů v době randomizace byl následující: Nejčastějšími základními onemocněními u 476 pacientů po alogenní transplantaci byly: chronická myelogenní leukemie (22 %), akutní myelogenní leukemie (21 %), akutní lymfocytární leukemie (13 %) a nehodgkinský lymfom (13 %). U 404 příjemců autologní a syngenní transplantace byly častějšími základními onemocněními: mnohočetný myelom (37,1 %), nehodgkinský lymfom(36,4 %) a Hodgkinova choroba (15,6 %). Během studie bylo u 198 z 882 (22,4 %)příjemců transplantátu prokázáno onemocnění štěpu proti hostiteli a 475 z 882(53,9 %) příjemců dostávalo imunosupresiva k léčbě nebo profylaxi onemocnění štěpu proti hostiteli.

Studijní léčba pokračovala, dokud u pacienta nedošlo k obnovení neutrofilů na absolutní počet neutrofilů (ANC) 500 buněk/mm³ nebo maximálně do 42 dnů po transplantaci. Průměrná doba podávání léku byla 18 dní (rozmezí 1 až 51 dní). Délka léčby byla o něco delší u dětských pacientů, kteří dostávali přípravek Mycamine (mediandura 22 dní), ve srovnání s dospělými pacienty, kteří dostávali přípravek Mycamine (mediandura 18 dní).

Úspěšná profylaxe byla definována jako nepřítomnost prokázané, pravděpodobné nebo suspektní systémové plísňové infekce do konceterapie (obvykle 18 dní) a nepřítomnost prokázané nebo pravděpodobné systémové plísňové infekce do konce 4týdenního období po terapii. Podezření na systémovou plísňovou infekci bylo diagnostikováno u pacientů s neutropenií (ANC nižší než 500 buněk/mm³); přetrvávající nebo opakující se horečkou (při ANC nižším než 500 buněk/mm³) bez známé etiologie; a nereagujících na nejméně 96 hodin širokospektré antibakteriální léčby. Perzistující horečka byla definována jako čtyři po sobě jdoucí dny horečky vyšší než 38 °C. Opakovaná horečka byla definována jako alespoň jeden den s teplotou 38,5 °C nebo vyšší po alespoň jedné předchozí teplotě vyšší než 38 °C nebo jako dva dny s teplotou vyšší než 38 °C po alespoň jedné předchozí teplotě vyšší než 38 °C. Příjemci transplantátu, kteří během studie zemřeli nebo byli ztraceni ze sledování, byli považováni za neúspěšné příjemce profylaktické léčby.

Úspěšná profylaxe byla dokumentována u 80,7 % dospělých a dětských příjemců přípravku Mycamine a u 73,7 % dospělých a dětských pacientů, kteří dostávali flukonazol (rozdíl 7,0 % ), jak je uvedeno vTabulce 14, spolu s dalšími koncovými body studie. Použití systémové antimykotickéterapie po léčbě bylo v obou skupinách 42 %.

Počet prokázaných průlomových infekcí vyvolaných kandidamibyl 4 ve skupině s přípravkem Mycamine a 2 ve skupině s flukonazolem.

Účinnost přípravku Mycamine proti infekcím způsobeným jinými houbami než Candida nebyla stanovena.

Tabulka 14: Výsledky klinické studie profylaxe infekcí způsobených houbami rodu Candida u příjemců transplantace krvetvorných kmenových buněk

1. Výsledky klinické studie profylaxe infekcí způsobených houbami rodu Candida u příjemců transplantace krvetvorných kmenových buněk. Institut klinických a laboratorních standardů (CLSI). Referenční metoda pro testování antimykotické citlivosti kvasinek v bujónovém roztoku – schválená norma – třetí vydání. Dokument CLSI M27-A3.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2008. Institut klinických a laboratorních standardů (CLSI). Referenční metoda pro testování antimykotické citlivosti kvasinek v bujónovém roztoku; čtvrtý informační dodatek. CLSIdocument M27-S4.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2012. Institut klinických a laboratorních standardů (CLSI). Method for Antifungal Disk Diffusion Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Guideline – Second Edition (Metoda pro testování antimykotické diskové difúze kvasinek; schválené pokyny – druhé vydání). Dokument CLSI M44-A2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2009.

.