KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Plerixafor je inhibitor chemokinového receptoru CXCR4 a blokuje vazbu jeho příbuzného ligandu, faktoru odvozeného od stromálních buněk-1α (SDF-1α). Je známo, že SDF-1α a CXCR4 hrají roli v obchodování s lidskými hematopoetickými kmenovými buňkami (HSC) a jejich navádění do dřeně. Jakmile se kmenové buňky dostanou do dřeně, může CXCR4 napomáhat ukotvení těchto buněk v matrix dřeně, a to buď přímo prostřednictvím SDF-1α, nebo indukcí dalších adhezních molekul. Léčba plerixaforem vedla k leukocytóze a zvýšení počtu cirkulujících hematopoetických progenitorových buněk u myší, psů a lidí. CD34+ buňky mobilizované pomocí plerixaforu byly schopné přihojení s dlouhodobou repopulační schopností až do jednoho roku v modelech transplantace u psů.

Farmakodynamika

Údaje o násobném zvýšení počtu CD34+ buněk periferní krve (buňky/ml) o den aferézy byly vyhodnoceny ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s NHL a MM (Studie 1 a Studie 2, v tomto pořadí). Násobné zvýšení počtu CD34+ buněk (buněk/mcL) během 24 hodin počínaje dnem předcházejícím první aferéze a končícím následující ráno těsně před první aferézou je shrnuto v tabulce 3. Během tohoto 24hodinového období byla 10 až 11 hodin před aferézou podána jedna dávka přípravku Mozobil nebo placeba.

Tabulka 3: Násobné zvýšení počtu CD34+ buněk v periferní krvi po předléčení G-CSF a podání přípravku Plerixafor

Studie	Mozobil a G-CSF		Placebo a G-CSF
	Medián	Medián (SD)	Medián	Medián (SD)
Studie 1	5.0	6,1 (5,4)	1,4	1,9 (1,5)
Studie 2	4,8	6,4 (6,8)	1,7	2,4 (7.3)

Ve farmakodynamických studiích přípravku Mozobil u zdravých dobrovolníků byla vrcholová mobilizace CD34+ buněk pozorována mezi 6 a 9 hodinami po podání. Ve farmakodynamických studiích přípravku Mozobil ve spojení s G-CSF u zdravých dobrovolníků bylo pozorováno trvalé zvýšení počtu CD34+ v periferní krvi od 4 do 18 hodin po podání plerixaforu s vrcholem počtu CD34+ mezi 10. a 14. hodinou.

Prodloužení QT/QTc

Neexistují žádné známky účinku přípravku Mozobil prodlužujícího QT/QTc v jednotlivých dávkách do 0,40 mg/kg. V randomizované, dvojitě zaslepené, zkřížené studii byla 48 zdravým osobám podána jednotlivá subkutánní dávka plerixaforu (0,24 mg/kg a 0,40 mg/kg) a placeba. Vrcholové koncentrace u přípravku Mozobil 0,40 mg/kg byly přibližně 1,8krát vyšší než vrcholové koncentrace po jednorázové subkutánní dávce 0,24 mg/kg.

Farmakokinetika

Farmakokinetika jednorázové dávky přípravku plerixafor 0,24 mg/kg byla hodnocena u pacientů s NHL a MM po předléčení G-CSF (10 mikrogramů/kg jednou denně po dobu 4 po sobě následujících dnů). Plerixafor vykazuje lineární kinetiku v rozmezí dávek 0,04 mg/kg až 0,24 mg/kg. Farmakokinetika plerixaforu byla v klinických studiích podobná u zdravých osob, které dostávaly samotný plerixafor, a u pacientů s NHL a MM, kteří dostávali plerixafor v kombinaci s G-CSF.

Populační farmakokinetická analýza zahrnovala údaje o plerixaforu od 63 osob (pacienti s NHL, pacienti s MM, osoby s různým stupněm poškození ledvin a zdravé osoby), které dostaly jednorázovou SC dávku (0,04 mg/kg až 0,24 mg/kg) plerixaforu. Bylo zjištěno, že dvoukompartmentový dispoziční model s absorpcí a eliminací prvního řádu adekvátně popisuje koncentrační časový profil plerixaforu. Byly pozorovány významné vztahy mezi clearance a clearance kreatininu (CLCR), stejně jako mezi centrálním distribučním objemem a tělesnou hmotností. Distribuční poločas (t½α) byl odhadnut na 0,3 hodiny a terminální populační poločas (t½β) na 5,3 hodiny u pacientů s normální funkcí ledvin.

Populační farmakokinetická analýza ukázala, že dávkování založené na mg/kg vede ke zvýšení expozice plerixaforu (AUC0-24h) s rostoucí tělesnou hmotností. Za účelem porovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky plerixaforu po dávkách založených na 0,24 mg/kg a fixních (20 mg) byla provedena následná studie u pacientů s NHL (N=61), kteří byli léčeni 0,24 mg/kg nebo 20 mg plerixaforu. Studie byla provedena u pacientů vážících 70 kg nebo méně. Fixní dávka 20 mg vykazovala 1,43krát vyšší expozici (AUC0-10h) než dávka 0,24 mg/kg (tabulka 4). Fixní dávka 20 mg také vykázala numericky vyšší míru odpovědi (5,2 % na základě údajů z lokální laboratoře a 11,7 % na základě údajů z centrální laboratoře) při dosažení cílové hodnoty ≥ 5 x 106 CD34+ buněk/kg než dávka na bázi mg/kg. Medián doby do dosažení ≥5 x 106 CD34+ buněk/kg byl však u obou léčebných skupin 3 dny a bezpečnostní profil mezi skupinami byl podobný. Na základě těchto výsledků provedli hodnotitelé FDA další analýzu a jako vhodný hraniční bod pro přechod pacientů z fixního dávkování na dávkování podle hmotnosti byla zvolena tělesná hmotnost 83 kg.

Tabulka 4: Srovnání systémové expozice (AUC0-10h) u fixního režimu a režimu založeného na hmotnosti

Regiment	Geometrický průměr AUC
Fixní dávka 20 mg (n=30)	3991.2
0,24 mg/kg (n=31)	2792,7
Ratio (90% CI)	1,43 (1,32,1.54)

S dávkou 0,24 mg/kg plerixaforu u pacientů s hmotností nad 160 kg jsou omezené zkušenosti. Proto by dávka neměla překročit dávku pro pacienta vážícího 160 kg (tj, 40 mg/den, pokud je CLCR větší než 50 ml/min, a 27 mg/den, pokud je CLCR menší nebo rovno 50 ml/min) .

Absorpce

Přibližně 30 až 60 minut po podání SC dávky dochází k dosažení nejvyšších plazmatických koncentrací.

Distribuce

Plerixafor se váže na lidské plazmatické bílkoviny až z 58 %. Zdánlivý distribuční objem plerixaforu u člověka je 0,3 l/kg, což ukazuje, že plerixafor je z velké části omezen na extravaskulární tekutinový prostor, ale není na něj omezen.

Metabolismus

Metabolismus plerixaforu byl hodnocen pomocí in vitro testů. Plerixafor není metabolizován, jak ukázaly testy využívající lidské jaterní mikrosomy nebo lidské primární hepatocyty, a nevykazuje inhibiční aktivitu in vitro vůči hlavním enzymům cytochromu P450 metabolizujícím léčivo (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4/5). Ve studiích in vitro s lidskými hepatocyty plerixafor neindukuje enzymy CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Tato zjištění naznačují, že plerixafor má nízký potenciál pro zapojení do lékových interakcí závislých na cytochromu P450.

Eliminace

Hlavní cestou eliminace plerixaforu je moč. Po podání dávky 0,24 mg/kg zdravým dobrovolníkům s normální funkcí ledvin bylo během prvních 24 hodin po podání přibližně 70 % dávky vyloučeno močí jako mateřské léčivo. Ve studiích se zdravými subjekty a pacienty se terminální poločas v plazmě pohybuje mezi 3 a 5 hodinami. V koncentracích podobných těm, které jsou pozorovány v klinické praxi, nepůsobil plerixafor jako substrát nebo inhibitor P-glykoproteinu ve studii in vitro s buněčnými modely MDCKII a MDCKII-MDR1.

Speciální populace

Porucha funkce ledvin

Po podání jedné SC dávky 0,24 mg/kg byla clearance plerixaforu snížena u osob s různým stupněm poruchy funkce ledvin a pozitivně korelovala s CLCR. Průměrná AUC024h plerixaforu u subjektů s mírnou (CLCR 51-80 ml/min), středně těžkou (CLCR 31-50 ml/min) a těžkou (CLCR <31 ml/min) poruchou funkce ledvin byla o 7 %, 32 % a 39 % vyšší než u zdravých subjektů s normální funkcí ledvin. Porucha funkce ledvin neměla žádný vliv na Cmax. Populační farmakokinetická analýza ukázala zvýšenou expozici (AUC0-24h) u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s CLCR >50 ml/min. Tyto výsledky podporují snížení dávky o jednu třetinu u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤50 ml/min), aby odpovídala expozici u pacientů s normální funkcí ledvin. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že dávkování založené na mg/kg vede ke zvýšení expozice plerixaforu (AUC0-24h) se zvyšující se tělesnou hmotností; pokud je tedy CLCR ≤50 ml/min, neměla by dávka překročit 27 mg/den .

Protože je plerixafor primárně eliminován ledvinami, může současné podávání plerixaforu s léky, které snižují funkci ledvin nebo soutěží o aktivní tubulární sekreci, zvýšit sérové koncentrace plerixaforu nebo současně podávaného léku. Účinky současného podávání plerixaforu s jinými léky, které se vylučují ledvinami nebo o nichž je známo, že ovlivňují funkci ledvin, nebyly hodnoceny.

Rasa

Klinické údaje ukazují podobnou farmakokinetiku plerixaforu u bělochů a Afroameričanů, vliv jiných rasových/etnických skupin nebyl studován.

Pohlaví

Klinické údaje neukazují žádný vliv pohlaví na farmakokinetiku plerixaforu.

Věk

Klinické údaje neukazují žádný vliv věku na farmakokinetiku plerixaforu.

Klinické studie

Účinnost a bezpečnost přípravku Mozobil ve spojení s G-CSF u nehodgkinského lymfomu (NHL) studie AMD 3100-3101 (označovaná jako studie 1) (NCT00103610) a mnohočetného myelomu (MM) studie AMD 3100-3102 (označovaná jako studie 2) (NCT00103662) byly hodnoceny ve dvou placebem kontrolovaných studiích (studie 1 a 2). Pacienti byli randomizováni tak, aby každý večer před aferézou dostávali buď přípravek Mozobil 0,24 mg/kg, nebo placebo. Pacienti dostávali denně ranní dávky G-CSF 10 mikrogramů/kg po dobu 4 dnů před první dávkou přípravku Mozobil nebo placeba a každé ráno před aferézou. Do primárních analýz účinnosti studie 1 bylo zařazeno dvě stě devadesát osm (298) pacientů s NHL. Průměrný věk ve skupině s přípravkem Mozobil byl 55 let (rozmezí 29-75 let) a ve skupině s placebem 58 let (rozmezí 22-75 let) a 93 % subjektů bylo bělochů. Ve studii 2 bylo do primárních analýz účinnosti zařazeno 302 pacientů s MM. Průměrný věk (58 let) a věkové rozmezí (28-75 let) byly ve skupinách s přípravkem Mozobil a placebem podobné a 81 % subjektů bylo kavkazské rasy.

Ve studii 1 59 % pacientů s NHL, kteří byli mobilizováni přípravkem Mozobil a G-CSF, získalo ≥ 5 x 106 CD34+ buněk/kg z periferní krve během čtyř nebo méně aferézních sezení ve srovnání s 20 % pacientů, kteří byli mobilizováni placebem a G-CSF (p <0,001). Ostatní výsledky mobilizace CD34+ buněk vykazovaly podobné výsledky (tabulka 5).

Tabulka 5: Výsledky studie 1: Účinnost -Mobilizace CD34+ buněk u pacientů s NHL

Medián počtu dnů k dosažení ≥5 x 106 CD34+ buněk/kg byl u skupiny s přípravkem Mozobil 3 dny a u skupiny s placebem nebyl hodnocen. Tabulka 6 uvádí podíl pacientů, kteří dosáhli ≥ 5 x 106 CD34+ buněk/kg v den aferézy.

Tabulka 6: Výsledky studie 1 – podíl pacientů, kteří dosáhli ≥5 x 106 CD34+ buněk/kg do dne aferézy u pacientů s NHL

Ve studii 2 získalo 72 % pacientů s MM, kteří byli mobilizováni přípravkem Mozobil a G-CSF, ≥6 x 106 CD34+ buněk/kg z periferní krve ve dvou nebo méně aferézách ve srovnání s 34 % pacientů, kteří byli mobilizováni placebem a G-CSF (p <0.001). Ostatní výsledky mobilizace CD34+ buněk vykazovaly podobné výsledky (tabulka 7).

Tabulka 7: Výsledky studie 2 – účinnost mobilizace CD34+ buněk u pacientů s mnohočetným myelomem

Medián počtu dnů k dosažení ≥6 x 106 CD34+ buněk/kg byl 1 den u skupiny s přípravkem Mozobil a 4 dny u skupiny s placebem. V tabulce 8 je uveden podíl pacientů, kteří dosáhli ≥6 x 106 CD34+ buněk/kg do dne aferézy.

Tabulka 8: Studie 2 – Podíl pacientů, kteří dosáhli ≥6 x 106 CD34+ buněk/kg do dne aferézy u pacientů s MM

Dobu do přihojení a životnost štěpu po transplantaci kmenových buněk může ovlivnit více faktorů. U transplantovaných pacientů ve studiích fáze 3 byly doba do přihojení neutrofilů a trombocytů a trvanlivost štěpu ve všech léčebných skupinách podobné

.