Mitogeny jsou důležité ve výzkumu rakoviny díky svým účinkům na buněčný cyklus. Rakovina je částečně definována nedostatkem nebo selháním kontroly v buněčném cyklu. Obvykle se jedná o kombinaci dvou abnormalit: za prvé, rakovinné buňky ztrácejí závislost na mitogenech. Za druhé, rakovinné buňky jsou rezistentní vůči antimitogenům.

Nezávislost na mitogenechUpravit

Rakovinné buňky nevyžadují k pokračování buněčného cyklu endogenní nebo vnější mitogeny, ale jsou schopny růst, přežívat a replikovat se bez mitogenů. Rakovinné buňky mohou ztratit závislost na vnějších mitogenech různými cestami.

Prvé mohou nádorové buňky produkovat své vlastní mitogeny, což se nazývá autokrinní stimulace. To může vést ke smrtící smyčce pozitivní zpětné vazby – nádorové buňky produkují své vlastní mitogeny, které stimulují další nádorové buňky k replikaci, které pak mohou produkovat ještě více mitogenů. Vezměme si například jeden z prvních identifikovaných onkogenů, p28sis z viru simian sarcoma, který způsobuje nádorové bujení u hostitelského zvířete. Vědci zjistili, že p28sis má téměř identickou sekvenci aminokyselin jako lidský růstový faktor odvozený od krevních destiček (PDGF). Nádory vytvořené virem similského sarkomu tak již nejsou závislé na kolísání PDGF, který řídí růst buněk; místo toho mohou produkovat vlastní mitogeny v podobě p28sis. Při dostatečné aktivitě p28sis se mohou buňky množit bez omezení, což vede ke vzniku rakoviny.

Druhé, nádorové buňky mohou mít mutované povrchové receptory pro mitogeny. Proteinkinázová doména, která se nachází na mitogenních receptorech, je u rakovinných buněk často hyperaktivovaná a zůstává zapnutá i v nepřítomnosti vnějších mitogenů. Některé druhy rakoviny jsou navíc spojeny s nadprodukcí mitogenních receptorů na povrchu buněk. Při této mutaci jsou buňky stimulovány k dělení abnormálně nízkými hladinami mitogenů. Jedním z takových příkladů je HER2, receptorová tyrozinkináza, která reaguje na mitogen EGF. Nadměrná exprese HER2 je běžná u 15-30 % karcinomů prsu, což umožňuje, aby buněčný cyklus probíhal i při extrémně nízkých koncentracích EGF. Nadměrná exprese kinázové aktivity v těchto buňkách napomáhá jejich proliferaci. Jedná se o tzv. hormonálně závislé karcinomy prsu, protože aktivace kináz u těchto karcinomů souvisí s působením růstových faktorů i estradiolu.

Zatřetí jsou v nádorových buňkách často mutovány následné efektory mitogenní signalizace. Důležitou mitogenní signální dráhou u lidí je dráha Ras-Raf-MAPK. Mitogenní signalizace obvykle aktivuje Ras, GTPázu, která pak aktivuje zbytek dráhy MAPK a nakonec exprimuje proteiny stimulující progresi buněčného cyklu. Je pravděpodobné, že většina, ne-li všechny druhy rakoviny mají nějakou mutaci v dráze Ras-Raf-MAPK, nejčastěji v Ras. Tyto mutace umožňují konstitutivní aktivaci této dráhy bez ohledu na přítomnost mitogenů.

Rezistence vůči antimitogenůmEdit

Buněčná proliferace je často regulována nejen vnějšími mitogeny, ale také antimitogeny, které inhibují progresi buněčného cyklu po G1. V normálních buňkách antimitogenní signalizace v důsledku poškození DNA brání replikaci a dělení buněk. Nádorové buňky, které jsou rezistentní vůči antimitogenům, umožňují postup buněčného cyklu vpřed, i když by mu měl nějaký antimitogenní mechanismus zabránit. Tato rezistence vůči antimitogenům může jednoduše vzniknout v důsledku nadměrné stimulace pozitivními mitogeny. V jiných případech mají nádorové buňky mutace se ztrátou funkce v některé části antimitogenní dráhy. Vezměme si například dobře známý antimitogen, transformující růstový faktor (TGF-𝝱). TGF-𝝱 funguje tak, že se váže na receptory na povrchu buněk a aktivuje regulační proteiny genu Smad. Proteiny Smad pak vyvolávají zvýšení p15, který inhibuje cyklin D1 a zabraňuje progresi buněčného cyklu. U mnoha druhů rakoviny dochází ke ztrátě funkční mutace v proteinech Smad, čímž je celá antimitogenní dráha znehodnocena.

Je zapotřebí více mutacíUpravit

K proliferaci rakoviny není zapotřebí pouze jedna, ale více mitogenních mutací. Obecně platí, že více mutací v různých subsystémech (onkogen a tumor supresorový gen) způsobuje rakovinu nejúčinněji. Například mutace, která hyperaktivuje onkogen Ras, a další, která inaktivuje nádorový supresor pRb, je mnohem nádorovější než kterýkoli z obou proteinů samostatně. nádorové buňky jsou také odolné vůči hyperproliferační stresové reakci. Normální buňky mají apoptotické proteiny, které na nadměrnou stimulaci mitogenních signálních drah odpoví spuštěním buněčné smrti nebo senescence. To obecně brání vzniku rakoviny z jediné onkogenní mutace. V nádorových buňkách je obvykle další mutace, která inhibuje i apoptotické proteiny a potlačuje hyperproliferační stresovou odpověď.

.