Deficitní oprava chyb DNA (MMR) vede k silnému mutátorovému fenotypu známému jako mikrosatelitní nestabilita (MSI), který je charakteristickým znakem rakoviny spojené s Lynchovým syndromem. MSI je charakterizována délkovými změnami v rámci jednoduchých opakujících se sekvencí, které se nazývají mikrosatelity. Lynchův syndrom je primárně způsoben mutacemi v genech MMR, především v MLH1 a MSH2, méně často v MSH6 a vzácně v PMS2, přičemž velké genomové přestavby představují 5-20 % všech mutací. Hemialelní metylace MLH1 nebo MSH2 v zárodečné linii se označují jako epimutace a byly identifikovány jako příčina Lynchova syndromu. Kromě toho se na metylaci MSH2 podílí 3′ delece genu EPCAM v zárodečné linii. MSI je rovněž pozorována přibližně u 15 % sporadických případů kolorektálního karcinomu (CRC), karcinomu žaludku (GC) a karcinomu endometria (EC) a s nižší frekvencí u jiných nádorů, často ve spojení s hypermetylací genu MLH1. Trimetylace histonu H3 na Lys36 (H3K36 me3) je epigenetická histonová značka, která byla vyžadována pro DNA MMR in vivo. Mutace v H3K36 trimetyltransferáze SETD2 byly proto popsány jako potenciální příčina MSI. Mezi nádory s MSI a bez MSI byly zjištěny genetické, epigenetické a transkriptomické rozdíly. Nedávné komplexní molekulární charakterizace CRC, EC a GC podle The Cancer Genome Atlas naznačují, že MSI+ nádory jsou odlišné biologické jednotky. Mutace BRAF V600E je specificky spojena se sporadickými MSI+ CRC s metylovaným MLH1, ale není spojena s CRC souvisejícími s Lynchovým syndromem. Hromadící se důkazy naznačují roli interakcí mezi MSI a mikroRNA (miRNA) v patogenezi MSI pozitivního (MSI+) karcinomu. Jako další nový mechanismus, který je základem MSI, se ukázalo, že nadměrná exprese miR-155 nebo miR-21 snižuje expresi genů MMR. Genové cíle frameshift mutací způsobených MSI se podílejí na různých buněčných funkcích, včetně oprav DNA (MSH3 a MSH6), buněčné signalizace (TGFBR2 a ACVR2A), apoptózy (BAX), epigenetické regulace (HDAC2 a ARID1A) a zpracování miRNA (TARBP2 a XPO5), a podskupina MSI+ CRC údajně vykazuje fenotyp mutovaného miRNA stroje. Navíc mikrosatelitní repetice v genech miRNA, jako je hsa-miR-1273c, mohou být novými cíli MSI u CRC a mutace v nekódujících regulačních oblastech MRE11, BAX (BaxΔ2) a HSP110 (HSP110ΔE9) mohou ovlivnit účinnost chemoterapie. Analýzy MSI a s ní souvisejících molekulárních změn u nádorů tak mají stále větší význam v klinických podmínkách a MSI je užitečným screeningovým markerem pro identifikaci pacientů s Lynchovým syndromem a prognostickým faktorem pro chemoterapeutické zásahy. V tomto přehledu shrnujeme nedávné pokroky v patogenezi MSI a zaměřujeme se na analýzy celého genomu, které naznačují potenciální využití MSI a souvisejících změn jako biomarkerů a nových terapeutických cílů.