FilmEdit
Přestože se Peña od roku 1994 pravidelně objevuje v nezávislých produkcích, průlomové výkony předvedl ve dvou oscarových filmech Million Dollar Baby (2004) a Crash (2004) z pera Paula Haggise. První z nich režíroval Clint Eastwood a druhý Haggis. Ačkoli jsou oba filmy kritikou oceňovány, Peña získal pozornost za svůj obzvláště emotivní výkon ve filmu Crash. V následujícím roce se objevil v seriálu The Shield, který získal Zlatý glóbus. V roce 2006 si zahrál ve filmu Olivera Stonea natočeném na motivy útoků z 11. září 2001 World Trade Center. Malou roli si zahrál také ve filmu Alejandra Gonzáleze Iñárritua Babel. Díky tomu se může pochlubit vzácným oceněním, že se objevil ve třech filmech nominovaných na Oscara po sobě.
V roce 2006 si Peña zahrál ve filmu HBO Walkout roli mexicko-amerického středoškolského učitele Sala Castra, který inspiruje skupinu středoškoláků z východního L.A. k boji za práva Chicana.
Po boku Marka Wahlberga si zahrál ve filmu Shooter (2007) roli začínajícího agenta FBI Nicka Memphise. V roce 2009 si zahrál hlídače obchodního centra po boku Setha Rogena ve filmu Jodyho Hilla Observe and Report.
V roce 2012 si zahrál společně s Jakem Gyllenhaalem policistu v Los Angeles, ve filmu End of Watch. Ve stejném roce začal natáčet životopisný film César Chávez o životě amerického odborového předáka Césara Cháveze, který založil organizaci United Farm Workers. Peña v něm hraje hlavní roli Cháveze. Po boku Brada Pitta, Shii LaBeoufa, Logana Lermana a Jona Bernthala se objevil v akčním filmu Fury (2014) z prostředí druhé světové války a ve filmu Ant-Man (2015) ztvárnil postavu Luise.
V roce 2015 byl Peña hlavním hereckým ansámblem pro svou roli na palubě vesmírného plavidla Ares-III na Mars v oceňovaném sci-fi filmu Ridleyho Scotta Marťan.
Peña si zahrál ve filmu 12 Strong po boku Chrise Hemswortha. V roce 2018 si zahrál také v remaku filmu A Wrinkle in Time, kde ztvárnil hlavního antagonistu The IT v jeho lidské podobě (známý jako „Red“). V roce 2020 si Peña střihl roli tajemného a záhadného pana Roarkea v kritizovaném prequelu Fantasy Island (Film)
TelevizeEdit
V prosinci 2017 bylo oznámeno, že se Peña připojil k obsazení seriálu Narcos pro jeho nadcházející čtvrtou sérii. Později vyšlo najevo, že čtvrtou sérii bude tvořit nový seriál Narcos:
Hlasové herectvíUpravit
Peña namluvil postavu Rickyho v animované komedii stanice FX Chozen. Ve filmu Turbo namluvil hlas Tita a ve filmu My Little Pony: The Movie namluvil hlas Grubbera. Poskytl také vokály postavě Marguerite (v epizodě „Hot Water“) pro populární animovaný seriál American Dad.
MusicEdit
V roce 2005 Peña založil losangeleskou rockovou skupinu Nico Vega, pojmenovanou po jeho matce Nicolase. V roce 2007 skupinu opustil, aby se mohl soustředit na svou hereckou kariéru, ale je spoluautorem skladby „Beast“, která se dostala na 26. místo v žebříčku Billboard Hot Rock Songs Chart.