Mexiko se z kulturního hlediska jeví jako spletitá deka jazyků, nářečí a zvyků. Kromě nejznámějších skupin – například Mayů a Aztéků – se na složité struktuře, z níž je Mexiko složeno, v průběhu staletí podílely desítky etnických skupin. Jako obchodní partneři, spojenci i nepřátelé na život a na smrt se vzájemně střetávali na bitevním poli i na trhu a vyměňovali si myšlenky a tradice.
Důkazy o Olmécích, „mateřské kultuře“ Mexika, byly nalezeny na pobřeží Atlantiku i Pacifiku, ale žádné z jejich sídlišť nelze navštívit in situ. Předchůdce Mayů, olmécká civilizace, dosáhla svého apogea tisíc let před křesťanskou érou.
Vybudovali rozsáhlá města a stavby, které předcházely moderní pyramidě (přesněji řečeno chrámové mohyle). Důkazem těchto citadel jsou čedičové kamenné „portrétní“ sochy vážící mnoho tun, veřejné budovy a stély s nápisy v hieroglyfech. S rituálními předměty, jako jsou nefritové figurky jaguárů, se hojně obchodovalo a byly nalezeny až na severu v Mexickém údolí a na jihu ve Střední Americe. V několika muzeích v oblasti jsou vystaveny artefakty olmécké kultury. V muzeu Parque Museo La Venta jsou k vidění kamenné trůny, 8 a 9tunové kolosální hlavy (považované za „portréty“ dávných vůdců), nefritové figurky a neobvyklá mozaika s maskou jaguára. Mnoho dalších neocenitelných artefaktů se nachází v Museo regional de Antropologia Carlos Pellicer Camara. Obě se nacházejí ve Villahermosě, obchodně orientovaném hlavním městě státu Tabasco.
Jak římská říše upadala a padala, Mezoamerika vstupovala do svého zlatého věku osvícenství. Mayové a Zapotékové vyvinuli psané písmo, kterým zaznamenávali mluvenou řeč. Kněží přesně předpovídali zatmění Slunce a výskyt komet, obchodníci se specializovali na řezbářství, výrobu keramiky a další řemesla. Architekti stavěli velká města a impozantní památníky bohům v Monte Albanu, Teotihuacánu, El Tajinu, Xochicalcu a Cholule.
Přestože Purepechové (nazývaní také Taraskové) z Michoacánu postavili několik velkých náboženských staveb, mnoho dalších významných skupin nezanechalo žádná monumentální města ani nápisy na kamenech; jejich historie je poskládána z méně velkolepých hmotných důkazů a raných španělských zpráv. Přesto jejich příspěvky obohacují mozaiku. Kultury západního pobřeží vyráběly užitkové a dekorativní předměty z hlíny; mnohé z artefaktů, které dnes koupíte v Tlaquepaque nebo v Colimě, jsou variacemi na starobylé vzory. Mixtékové z Oaxacy patřili spolu s Purepechy k několika málo mezoamerickým kulturám, které rozuměly metalurgii a používaly ji.
Hroziví Aztékové, nejznámější z mnoha mexických domorodých kultur, byli potomky méně rozvinutých Chichimeků ze severních pouští. Aztékové, kteří se do Mexického údolí přistěhovali ve 13. století, se již po několika staletích stali mocnými a významnými. Stavěli impozantní pyramidy bohu deště Tlalocovi a Huitzilopochtlimu, děsivému bohu války. Aby si tato a mnohá další božstva udobřili, pravidelně obětovali zajaté vojáky a nešťastné lidi z nižších společenských vrstev.
Hlavní město Aztéků na ostrově Tenochtitlan ohromilo Španěly svou krásou a důmyslností, když sem v roce 1519 dorazili. Toto království, spojené čtyřmi hrázemi s břehy jezera Texcoco a obklopené plovoucími zahradami zvanými chinampas, oslňovalo svými pestře malovanými paláci, bohatě oděnými pány a dámami a rušnými tržišti plnými exotického zboží.
V době španělské invaze ovládal aztécký národ více než 350 měst a měl stálou armádu čítající asi 150 000 mužů. Pouze spojenectví s některými nespokojenými poddanskými státy Aztéků usnadnilo Hernanu Cortésovi překvapivý triumf nad tímto hrozivým a bojovným národem s armádou čítající pouhých několik set mužů.
Pod španělským kolonialismem bylo mnoho etnických skupin asimilováno a postupně přijalo katolicismus a evropské právo a sociální struktury. Jiní uprchli do nejméně pohostinných míst království. Například Huicholové, kteří byli po staletí izolováni v pohoří Sierra Madre Occidental, si dodnes udržují mnoho ze svých starobylých obřadů. Jiné skupiny, jako Otomiové ve středním Mexiku a Tarahumarové v Měděném kaňonu, smísily své vlastní rituály s těmi, které zavedlo Španělsko.
Téměř sedm procent mexické populace dnes mluví některým z rodných jazyků nebo dialektů. I když se tento počet snižuje s tím, jak se komunity připojují k hlavnímu proudu, mnoho mladých lidí stále mluví starobylými jazyky a jejich rodiče používají byliny a provádějí rituály předávané po generace.