Hra je plně 3D, mapovaná neviditelnou mřížkou; vozidla se naklánějí podle kopcovitého terénu a střely mohou být realisticky blokovány překážkami. Kamera je volně pohyblivá a při pohybu po bojišti se může přibližovat a oddalovat, otáčet a posouvat nahoru nebo dolů.

Ve hře se dodržují obvyklé prvky real-time strategie, jako je budování základny a shromažďování zdrojů, ale Metal Fatigue se od ostatních titulů liší tím, že hráčům nabízí boj s obřími high-tech žongléry ve stylu mechů zvaných Combots.

Komboty lze upravovat pomocí čtyř hlavních částí combotů: trupu, jednoho páru nohou a dvou samostatných částí paží (kromě pilotů combotů). Hra také umožňuje hráčům zachraňovat zničené nepřátelské Comboty a jejich různé části. Zachráněné části lze naroubovat na vlastní comboty (buď combotem v poli, nebo je přivézt zpět a zabudovat do nového), a co je důležitější, lze je zkoumat a zpětně vyrábět, čímž se součástka přidá do technologické základny hráče.

Ve hře nelze jednotkám zvyšovat hodnost prostřednictvím zkušeností. Po dokončení mise pro jednoho hráče však hráč získá body, které může použít k vylepšení pilotů combotů, vozidel nebo struktur.

Hra také klade důraz na víceúrovňovou válku. Bojiště je rozděleno na tři úrovně boje: orbitální úroveň, povrchovou úroveň a podzemní úroveň. Comboty s letovými schopnostmi mohou libovolně přecházet mezi orbitální a povrchovou úrovní. Podzemní úrovní, do které je nutné vstoupit z povrchu, mohou projíždět pouze vozidla, ačkoli zařízení na výrobu vozidel lze postavit poté, co vrtná jednotka postaví výtah a dolů vyšle jednotky stavitelů.