McBride začala svou hereckou kariéru v roce 1991, kdy se objevila v několika televizních reklamách pro klienty, jako je Rooms To Go; byla také mluvčí společnosti Ford. V roce 1993 debutovala v epizodě právnického seriálu Matlock stanice ABC a později hostovala v několika dalších televizních dramatických seriálech, například V žáru noci, American Gothic, Profiler, Walker, Texas Ranger a Dawson’s Creek. V posledně jmenovaném si zahrála Ninu – milovnici filmů, která okouzlí Dawsona po jeho rozchodu s Jen – v epizodě 1. série „Road Trip“ (1998) – a v roce 2003 se vrátila do finále seriálu v roli jiné postavy.

V 90. letech měla McBride vedlejší role v několika televizních filmech, například ve filmech Její smrtící rival (1995) po boku Annie Pottsové a Harryho Hamlina, Blízko nebezpečí (1997) s Robem Estesem, Any Place But Home (1997) a Piráti ze Silicon Valley (1999). V roce 1996 se objevila v minisérii stanice CBS A Season in Purgatory, natočené podle stejnojmenného románu Dominicka Dunnea z roku 1993. V letech 2000-2010 pracovala jako filmová a reklamní castingová režisérka v Atlantě ve státě Georgia a zahrála si v několika krátkých filmech. V roce 2007 obsadil režisér Frank Darabont McBrideovou do role „ženy s dětmi doma“ v hereckém ansámblu sci-fi hororu The Mist (Mlha) po boku Thomase Janea, Laurie Holdenové a Marcii Gay Hardenové. McBride se ucházela o větší roli ve filmu, ale nechtěla se výrazněji odloučit od své práce castingové režisérky. Následující rok se objevila v televizním filmu Living Proof stanice Lifetime.

The Walking DeadEdit

McBride na předávání cen Saturn v roce 2014

Dřívější vztah McBride s Darabontem ho přiměl k tomu, aby ji obsadil do role Carol Peletierové v dramatickém seriálu stanice AMC The Walking Dead – její dosud největší role. Peletierová je čtyřicetiletá vdova a starostlivá matka předčasně narozené Sophie, která bojuje o přežití v násilném postapokalyptickém světě obydleném masožravými zombíky a několika přeživšími lidmi, z nichž někteří jsou ďábelští a ještě nebezpečnější než samotní zombíci. McBride se o roli, kterou považovala za dočasnou, neucházela. V 1. sérii byla stálou členkou hereckého obsazení a ve 2. sérii byla povýšena na pravidelnou členku seriálu. Jméno McBride se objevilo v úvodní titulkové sekvenci počínaje první epizodou 4. série. Carol měla být zabita v epizodě „Killer Within“, ale producenti nakonec změnili plány.

S postupem seriálu se postava McBride vyvíjí ze slabé a závislé v silnou, mazanou a loajální bojovnici. Směřování její postavy je v kontrastu mezi oběma médii. V komiksové sérii je Carol mnohem mladší a vykazuje neurotické, sebestředné a naivní chování. Během svého působení v komiksu je stále labilnější až sebedestruktivní. V televizním seriálu se v těchto ohledech liší, protože je ukázána jako přísná, pragmatická a soucitná osobnost, která postupně buduje vnitřní sílu. Producenti seriálu Scott M. Gimple a Robert Kirkman v roce 2014 uvedli, že „Carol je svou vlastní jedinečnou postavou; bylo by vůči Melisse McBrideové medvědí službou říkat, že se vyvinula v Carol z komiksu. Carol v seriálu je zcela originálním výtvorem, který budeme v seriálu nadále s velkým úspěchem zkoumat. Všichni ve scénáristické místnosti tuto postavu milují a my jsme nadšeni tím, co Melissa přinesla. Rozhodně se z ní stala postava, kterou je třeba sledovat, a čekají ji opravdu vzrušující věci.“

McBride si za svůj výkon v roli Carol vysloužila uznání kritiky a během 3., 4. a 5. série získala pozitivní hodnocení kritiků. Mnoho kritiků chválilo výkon McBrideové v epizodě 4. série zaměřené na její postavu „The Grove“. Jiní vyzdvihovali Caroliny činy v premiérové epizodě 5. série „No Sanctuary“, která si vysloužila chválu kritiky a pozitivní přijetí fanoušky. Navzdory chvále některých kritiků a kampani fanoušků McBride nezískala nominaci na cenu Primetime Emmy 2014 za vynikající herečku ve vedlejší roli v dramatickém seriálu. Získala však 40. výroční cenu Saturn Award za nejlepší televizní herečku ve vedlejší roli a za svůj výkon ve 4. sérii byla nominována na Critics‘ Choice Television Award 2014 za nejlepší herečku ve vedlejší roli v dramatickém seriálu. V březnu 2015 byla McBride nominována na cenu Fangoria Chainsaw Award pro nejlepší herečku v hlavní roli v televizním seriálu, a to za roli Carol. Na 41. ročníku udílení cen Saturn opět získala cenu Saturn Award pro nejlepší herečku ve vedlejší roli v televizním seriálu, a to již podruhé za sebou.

McBride by si měla roli Carol zopakovat ve spin-off seriálu zaměřeném na ni a Daryla Dixona (hraje ho Norman Reedus) po skončení 11. a poslední série The Walking Dead. Angela Kang bude showrunnerkou seriálu, který by měl debutovat v roce 2023.

.