KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Několik badatelů referovalo o vlastnostech megestrol acetátu zvyšujících chuť k jídlu a o jeho možném použití při kachexii. Přesný mechanismus, kterým megestrol acetát vyvolává účinky při anorexii a kachexii, není v současné době znám.

Farmakokinetika

Absorpce a distribuce

Mediální plazmatické koncentrace megestrol acetátu po podání 625 mg (125 mg/ml) přípravku Megace® ES perorální suspenze jsou za podmínek krmení ekvivalentní 800 mg (40 mg/ml) megestrol acetátu perorální suspenze u zdravých dobrovolníků.

S cílem charakterizovat dávkovou proporcionalitu přípravku Megace® ES byly provedeny farmakokinetické studie v rozsahu dávek při podání nalačno a za podmínek krmení.

Farmakokinetika megestrol acetátu byla lineární vrozsahu dávek mezi 150 mg a 675 mg po podání přípravku Megace® ESbez ohledu na podmínky krmení. Průměrná vrcholová plazmatická koncentrace (Cmax) a tematická plocha pod časovou křivkou koncentrace (AUC) po jídle s vysokým obsahem tuku bylypo podání 625 mg přípravku Megace® ES zvýšeny o 48 %, resp. 36 % v porovnání se stavem nalačno. Tento účinek jídla je menší než účinek pozorovaný u původního přípravku, megestrol acetátu 800 mg/20 ml, kde jídlo s vysokým obsahem tuku významně zvýšilo AUC a Cmax megestrol acetátu na 2násobek, resp. 7násobek ve srovnání s hodnotami na lačno. Po podání ve stavu nasycení nebyl zjištěn žádný rozdíl v bezpečnosti, proto lze přípravekMegace® ES užívat bez ohledu na jídlo.

Plazmatická farmakokinetika megestrol acetátu v ustáleném stavu byla hodnocena u 10 dospělých, kachektických dospělých pacientů mužského pohlaví se syndromem získané imunodeficience (AIDS) a nedobrovolným úbytkem hmotnosti větším než10 % výchozího stavu, kteří dostávali jednotlivé perorální dávky 800 mg/den megestrol acetátuorální suspenze po dobu 21 dnů. Průměrná hodnota (±1SD) Cmax megestrol acetátu byla 753(±539) ng/ml. Průměrná hodnota AUC byla 10476 (±7788) ng x hod/ml. Medián hodnoty Tmax bylpět hodin.

V jiné studii bylo 24 asymptomatickým HIV séropozitivním mužůmdospělým subjektům podáváno jednou denně 750 mg megestrol acetátu v orální suspenzi po dobu 14 dnů. Průměrné hodnoty Cmax a AUC byly 490 (±238) ng/ml a 6779(±3048) hod x ng/ml. Průměrná hodnota Tmax byla tři hodiny. Průměrná hodnota Cmjn byla 202 (±101) ng/ml. Průměrná hodnota % fluktuace byla 107 (±40).

Metabolismus a vylučování

Hlavní cestou eliminace léčiva u lidí je moč. při podávání radioaktivně značeného megestrol acetátu lidem v dávkách 4až 90 mg se vylučování močí během 10 dnů pohybovalo od 56,5 % do 78,4 % (průměr66,4 %) a vylučování stolicí od 7,7 % do 30,3 % (průměr 19,8 %). Celkovávyloučená radioaktivita se pohybovala mezi 83,1 % a 94,7 % (průměr 86,2 %).

Metabolity megestrol-acetátu, které byly identifikovány v moči, představovaly 5 % až 8 % podané dávky. Respirační exkrece ve formě značeného oxidu uhličitého a ukládání v tucích mohly představovat alespoň část radioaktivity, která nebyla nalezena v moči a stolici.

Průměrný eliminační poločas megestrolu se u zdravých osob pohyboval od20 do 50 hodin.

Specifické populace

Farmakokinetika megestrol acetátu nebylastudována u specifických populací, např. pediatrické, s poruchou funkce ledvin a jater.

Lékové interakce

Vliv indinaviru, zidovudinu nebo rifabutinu na farmakokinetiku megestrol acetátu nebyl studován.

Zidovudin

Farmakokinetické studie ukazují, že při podávání megestrol acetátu s tímto léčivem nedochází k významným změnám expozice zidovudinu.

Rifabutin

Farmakokinetické studie ukazují, že při podávání megestrol acetátu s tímto léčivým přípravkem nedochází k významným změnám v expozici rifabutinu.

Indinavir

Farmakokinetická studie u zdravých mužůprokázala, že současné podávání megestrol acetátu (675 mg po dobu 14 dnů) aindinaviru (jednotlivá dávka 800 mg) vede k významnému sníženífarmakokinetických parametrů (~32 % pro Cmax a ~21 % pro AUC) indinaviru.

Farmakologie a/nebo toxikologie zvířat

Dlouhodobá léčba přípravkem Megace® ES může zvýšit riziko respiračních infekcí. Ve dvouleté studii chronické toxicity/karcinogenity megestrol acetátu provedené na potkanech byl pozorován trend ke zvýšené frekvenci respiračních infekcí, snížení počtu lymfocytů a zvýšení počtu neutrofilů.

Klinické studie

Účinnost přípravku Megace® ES (megestrol acetát orální suspenze, 125 mg/ml) byla založena na dvou studiích megestrol acetátu orální suspenze (40 mg/ml). Tyto dvě studie jsou popsány níže.

Studie 1

Jednalo se o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou,placebem kontrolovanou studii porovnávající megestrol acetát (MA) v dávkách 100 mg,400 mg a 800 mg denně oproti placebu u pacientů s AIDS s anorexií/kachexií a významným úbytkem hmotnosti. Z 270 pacientů zařazených do studie jich 195 splnilo všechna kritéria pro zařazení/vyřazení, mělo alespoň dvě další měření hmotnosti po výchozím stavu v průběhu 12 týdnů nebo mělo jedno měření hmotnosti po výchozím stavu, ale z důvodu terapeutického selhání studii ukončilo. Procento pacientů, kteří přibrali 2,3 kg nebo více při maximálním přírůstku hmotnosti za 12 týdnů studie, bylo statisticky významně vyšší u skupin léčených 800 mg (64 %) a 400 mg(57 %) MA než u skupiny s placebem (24 %). Průměrná hmotnost se zvýšilaod výchozího stavu do posledního hodnocení ve 12 týdnech studie ve skupině léčené 800 mg MA o 3,5 kg, ve skupině s 400 mg MA o 1,9 kg, ve skupině se 100 mg MA o 0,9 kga ve skupině s placebem se snížila o 0,7 kg. Průměrné změny hmotnosti ve 4., 8. a 12. týdnu u pacientů hodnocených z hlediska účinnosti ve dvou klinických studiích jsou znázorněny graficky. Změny tělesného složení během 12 týdnů studie měřené pomocí bioelektrické impedanční analýzy ukázaly zvýšení nevodnaté tělesné hmotnosti ve skupinách léčených MA. Kromě toho se otoky objevily nebo zhoršily pouze u 3pacientů.

Větší procento pacientů léčených MA ve skupině 800 mg (89 %), 400 mg (68 %) a 100 mg (72 %) než ve skupině s placebem (50 %) vykazovalo při posledním hodnocení během 12 týdnů studie zlepšení chuti k jídlu. Mezi skupinou léčenou 800 mg MA a skupinou s placebem byl pozorován statisticky významný rozdíl ve změně kalorického příjmu od výchozího stavu do doby maximální změny hmotnosti. Pacienti byli požádáni o hodnocení změny hmotnosti, chuti k jídlu, vzhledu a celkového vnímání pohody v dotazníku s 9 otázkami. Při maximální změně hmotnosti odpovídala na všechny otázky statisticky významně příznivěji pouze skupina léčená 800 mg MA ve srovnání se skupinou léčenou placebem. V průzkumu nebyla zaznamenána závislost na dávce, přičemž pozitivní odpovědi korelovaly s vyšší dávkou u všech otázek.

Studie 2

Druhou studií byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie porovnávající megestrol acetát 800 mg/den oproti placebu u pacientů s AIDS s anorexií/kachexií a významným úbytkem hmotnosti. Ze 100 pacientek zařazených do studie jich 65 splnilo všechna kritéria pro zařazení/vyřazení, mělo alespoň dvě další měření hmotnosti po výchozím stavu v průběhu 12 týdnů nebo mělo jedno měření hmotnosti po výchozím stavu, ale vypadlo pro terapeutické selhání. Pacienti ve skupině léčené 800 mg MA měli statisticky významně větší nárůst průměrné maximální změny hmotnosti než pacienti ve skupině s placebem. Od výchozího stavu do 12. týdne studie se průměrná hmotnost ve skupině léčené MA zvýšila o 5,1 kg a ve skupině s placebem se snížila o 1,0 kg.Změny tělesného složení měřené bioelektrickou impedanční analýzouvykazovaly zvýšení nevodné hmotnosti ve skupině léčené MA (viz tabulka Klinickéstudie). Ve skupině léčené MA nebyly zaznamenány žádné otoky. U většího procenta pacientů léčených MA (67 %) než u pacientů léčených placebem (38 %) došlo při posledním hodnocení během 12 týdnů studie ke zlepšení chuti k jídlu; tento rozdíl byl statisticky významný. Nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly mezi léčenými skupinami v průměrné kalorické změně nebo v denním kalorickém příjmu v době do maximální změny hmotnosti. Ve stejném dotazníku o 9 otázkách, na který se odkazuje v první studii, vykazovalo hodnocení pacientů týkající se změny hmotnosti,chuti k jídlu, vzhledu a celkového vnímání pohody zvýšení průměrných hodnot u pacientů léčených MA ve srovnání se skupinou s placebem.

V obou studiích pacienti lék dobře snášeli a mezi léčebnými skupinami nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly s ohledem na laboratorní abnormality, nové oportunní infekce,počty lymfocytů, T4, T8 nebo testy kožní reaktivity .

Tabulka 2: Studie klinické účinnosti perorální suspenze megestrol acetátu

.

Studie klinické účinnosti perorální suspenze megestrol acetátu
	Zkouška 1 -. Termíny studie 11/88 až 12/90				Zkouška 2 – Termíny studie 5/89 až 4/91
Megestrol acetát, mg/den	0	100	400	800	0	800
Vstupující pacienti	38	82	75	75	48	52
Hodnocených pacientů	28	61	53	53	29	36
Měrná změna hmotnosti (kg)
Výchozí hodnota do 12 týdnů	0.0	1,3	4,2	4,9	-1,0	5,1
% pacientů ≥ 2.3 kg přírůstek při posledním hodnocení za 12 týdnů	21	44	57	64	28	47
Průměrné změny v tělesném složení*:
Tuková hmotnost (kg)	0.0	1,0	1,3	2,5	0,7	2,6
Štíhlá tělesná hmotnost (kg)	-0,8	-0,1	0.7	1,1	-0,7	-0,3
Voda (litry)	-1,3	-0,3	0,0	0,0	-0,1	-0.1
% Pacientů se zlepšenou chutí k jídlu:
V době maxima
Změna hmotnosti	50	72	72	93	48	69
Při posledním hodnocení za 12 týdnů	50	72	68	89	38	67
Střední změna denního kalorického příjmu:
Od výchozího stavu do doby maxima
Změna hmotnosti	-107	326	308	646	30	464
*Na základě stanovení bioelektrické impedanční analýzypři posledním hodnocení za 12 týdnů.

Obrázek 2: Průměrná změna hmotnosti u pacientů hodnocených z hlediska účinnosti ve studii 1

Obrázek 3: Průměrná změna hmotnosti u pacientů hodnocených z hlediska účinnosti ve studii 2

.