Maraviroc (v Evropě známý pod obchodním názvem Celsentri a ve Spojených státech pod názvem Selzentry) je první lék z nové skupiny antiretrovirotik nazývaných inhibitory CCR5, který získal licenci. Maraviroc zabraňuje vstupu viru HIV do neinfikovaných buněk tím, že blokuje převažující cestu vstupu na povrchu některých imunitních buněk, receptor CCR5.

V roce 2007 byl lék schválen pro použití v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, a to u osob s potvrzeným CCR5-tropním virem v USA a brzy poté následovalo schválení pro uvedení na trh v Evropě pro osoby s potvrzeným CCR5-tropním virem. V listopadu 2009 získal maravirok v USA licenci pro použití u antiretrovirově léčených pacientů.

Efektivita

U pacientů se zkušeností s antiretrovirovou terapií

Schválení maravirocu pro léčené osoby se zkušeností s antiretrovirovou terapií bylo založeno na výsledcích 24týdenní studie MOTIVATE. (Lalezari) Významně více jedinců, kterým byl maravirok přidán k optimalizované základní antiretrovirové léčbě (ART), dosáhlo virové nálože pod 400 kopií/ml a pod 50 kopií/ml ve srovnání s jedinci, kteří dostávali optimalizovanou základní léčbu plus placebo.

MOTIVATE 1 a 2 byly studie fáze IIb/III, jejichž cílem bylo prozkoumat bezpečnost a účinnost maravirocu. Obě studie měly podobný design a účastnili se jich vysoce zkušení jedinci s CCR5-tropním HIV. MOTIVATE 1 probíhala v USA a Kanadě a MOTIVATE 2 zahrnovala jedince z Evropy a Austrálie a také ze Severní Ameriky.

Do studie byli zařazeni jedinci s CCR5-tropickým HIV a virovou zátěží vyšší než 5000 kopií/ml při současné léčbě. Všichni účastníci měli rezistenci na nejméně jeden přípravek z každé ze tří hlavních tříd léků, včetně nejméně dvou inhibitorů proteázy. V obou studiích byla účastníkům poskytnuta základní léčba optimalizovaná na základě testování rezistence. (Nelson) Poté byli randomizováni tak, aby dostávali buď placebo, nebo 300mg dávku maravirocu jednou denně, nebo 150mg dávku léku dvakrát denně. Dávka maravirocu, kterou jedinci v léčebných ramenech studie dostávali, byla určena léky v jejich základním režimu léčby.

Za zmínku stojí, že 69 % skupiny s maravirocem podávaným jednou denně a 75 % skupiny s maravirocem podávaným dvakrát denně mělo ve svém základním režimu léčby dva nebo méně účinných léků. Žádný z účastníků nepoužíval boostovaný darunavir a přibližně 10 % zařadilo do svého režimu boostovaný tipranavir. (Fatkenheuer) (Gulick)

Podíl osob s nedetekovatelnou virovou náloží se po 24. týdnu ve skupinách léčených maravirocem mírně snížil, ale ve 48. týdnu mělo téměř 47 % osob virovou nálož pod 50 kopií/ml oproti 16 % ve skupině s placebem. Většina osob (~58 %) měla ve 48. týdnu virovou nálož pod 400 kopií/ml ve srovnání s pouhými 22 % osob ve skupině s placebem. V obou léčebných ramenech obsahujících maravirok došlo k trvalému nárůstu počtu buněk CD4 (+113 a 122 buněk/mm3 ve skupině léčené jednou, resp. dvakrát denně).

V 48. týdnu dosáhlo 61 % osob dříve naivních na T-20, které jej zařadily jako součást optimalizovaného pozadí ART, virové zátěže pod 50 kopií/ml v rameni s léčbou maravirocem dvakrát denně a 71 % v tomto rameni mělo virovou zátěž pod 400 kopií/ml. U osob s předchozí zkušeností s T-20 dosáhlo virové zátěže nižší než 50 kopií/ml pouze 32 %. (Gulick)

Léčba obsahující maravirok s větší pravděpodobností selže u osob, u nichž se kromě CCR5-tropního viru, k jehož potlačení byl maravirok určen, vyvinul i X4-tropní nebo duální/smíšený tropní virus. Bylo však zjištěno, že počet buněk CD4 je vyšší i u osob, u nichž léčba přípravkem maraviroc selhala, a pokud byla léčba přípravkem maraviroc ukončena u osob, u nichž došlo k posunu tropismu, bylo téměř ve všech případech pozorováno, že se populace viru během jednoho měsíce posunula zpět k tropismu R5. (van der Ryst)

ART-naivní pacienti

MERIT byla studie fáze III porovnávající účinnost maravirocu (Celsentri / Selzentry) s účinností efavirenzu (Sustiva) v kombinaci se zidovudinem/lamivudinem (Combivir) u osob, které byly antiretrovirálně naivní. Všichni účastníci studie byli po testu na R5-tropní virus považováni za citlivé na maravirok. (Saag, 2007)

V první analýze měli účastníci v rameni s léčbou maravirocem o něco menší pravděpodobnost, že dosáhnou virové nálože HIV nižší než 50 kopií/ml, než účastníci v rameni s efavirenzem. (V té době bylo rameno s léčbou maravirocem jednou denně ukončeno a všichni přešli na dávkování dvakrát denně). Když se však v 96týdenní analýze použil rozšířený test tropismu, aby se vyloučily výsledky od jedinců, kteří neměli CCR5-tropní virus, byla v léčebných ramenech pozorována srovnatelná virologická účinnost. (Saag, 2009)

Studie zahrnovala 721 jedinců (29 % žen) s průměrným věkem přibližně 37 let. Téměř 400 z nich pocházelo ze severní polokoule a něco přes 300 ze zemí jižní polokoule – Argentiny, Austrálie a Jihoafrické republiky.

V rameni léčeném efavirenzem se vyskytlo více onemocnění definujících AIDS, nežádoucích příhod stupně 3/4 a malignit (4 vs 1). Pouze 4 % (22) osob léčených maravirocem přerušilo léčbu z důvodu nežádoucích příhod, zatímco v rameni s efavirenzem to bylo téměř 14 % (56). Stupeň 3/4 abnormalit transamináz byl v obou skupinách podobný. V rameni s maravirocem došlo k mírně většímu nárůstu počtu CD4 buněk, ale klinický význam tohoto zjištění není jasný.

U osob užívajících efavirenz se častěji vyskytovaly neuropsychiatrické nežádoucí účinky, jako jsou závratě a abnormální sny, zatímco osoby užívající maraviroc měly o něco více infekcí nosu a krku a více bronchitid.

U účastníků na rameni s efavirenzem došlo k většímu zvýšení celkového cholesterolu, cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL) a triglyceridů (všechny jsou spojeny s vyšším rizikem srdečních onemocnění), ale také k většímu zvýšení ochranného cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě (HDL).

Testování tropismu

Antagonisté CCR5 působí tak, že blokují ko-receptor CCR5, jednu ze dvou cest, které může HIV využít ke vstupu do buněk. Virus jedince může být výhradně CCR5-tropní, CXCR4-tropní (využívající druhý ko-receptor) nebo duálně či smíšeně-tropní (schopný využívat obě cesty). Antagonisté CCR5 působí pouze proti CCR5-tropnímu HIV.

Britská asociace HIV doporučuje, aby před přechodem na maravirok bylo provedeno testování tropismu pomocí genotypového testu.

Užívání

Maravirok je dostupný ve formě potahovaných tablet v síle 150 a 300 mg. Byl schválen pro použití v kombinaci s jinými antiretrovirotiky. Standardní dávkování maravirocu je 300 mg dvakrát denně; dávka je však závislá na dalších lécích užívaných v rámci režimu ART.

Byly schváleny dvě dávky maraviroku dvakrát denně:

• 150mg dávka při použití s inhibitory proteáz (s výjimkou tipranaviru/ritonaviru)
• 300mg dávka při kombinaci s tipranavirem/ritonavirem, efavirenzem, nevirapinem, enfuvirtidem a jinými léky, které nejsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A.

Maraviroc lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Nežádoucí účinky

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky maravirocu jsou kašel, horečka, infekce horních cest dýchacích, vyrážka, muskuloskeletální příznaky, bolesti břicha a závratě.

Je třeba dbát opatrnosti při předepisování maravirocu osobám s již existující poruchou funkce jater nebo osobám, které jsou současně infikovány hepatitidou B nebo C. Je třeba vyšetřit příznaky, jako je vyrážka, žloutenka, tmavá moč, zvracení nebo bolesti břicha. U 2 % osob se vyskytly nežádoucí účinky stupně 3-5, které zahrnovaly zvýšené hladiny bilirubinu, amylázy, lipázy, AST a ALT.

Vznikly obavy, že inhibitory CCR5 jako třída zahrnují riziko závažných jaterních nežádoucích účinků, a ve schválení maravirocu americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv se uvádí, že etiketa přípravku by měla obsahovat varování v rámečku o jaterní toxicitě.

V části upozornění/opatření v příbalové informaci je rovněž uvedeno varování před možností zvýšeného rizika kardiovaskulárních onemocnění, jako je srdeční infarkt nebo závratě při rychlém vstávání, zejména u osob s již existující poruchou funkce ledvin.

Analýzy bezpečnosti provedené po 48 týdnech nadále neprokázaly žádné neočekávané nežádoucí účinky. Mezi skupinou s placebem a skupinou s maravirocem nebyl zjištěn žádný rozdíl v míře přerušení léčby z důvodu nežádoucích příhod (přibližně 6 %) ani v míře závažných nežádoucích příhod (stupeň 3-4, přibližně 17 %). (Hardy)

Rezistence

Rezistence vůči maravirocu vzniká únikem X4-tropního viru, který není potlačen působením maravirocu jako antagonisty CCR5.

Ve studii MOTIVATE došlo k většímu počtu selhání léčby, a to rychleji, u osob, u nichž došlo k posunu od čistě R5-tropního viru. Na počátku mělo 751 osob léčených maravirokem čistě R5-tropní virus. Z toho 63 případů selhání léčby se vyskytlo u osob, u nichž se vyvinul X4-tropní nebo duální/smíšený virus, ve srovnání s 35 případy selhání u osob, které stále vykazovaly pouze R5-tropní virus. Doba do selhání u viru X4 nebo duálního/smíšeného viru byla přibližně o 30 dní kratší než u selhání u viru R5-tropického.

Ačkoli nebylo překvapivé, že selhání léčby bude spojeno s výskytem viru X4- nebo duálního-tropického, méně očekávaným zjištěním bylo, že zvýšení počtu CD4 buněk bylo pozorováno i v případě virologického selhání léčby maravirocem. (van der Ryst)

Maraviroc nevykazuje zkříženou rezistenci k léčivům z jiných tříd.

Lékové interakce

Jako substrát enzymu CYP3A4 má maraviroc potenciální interakce s jinými léčivy odbourávanými tímto enzymem. Při podávání maravirocu s inhibitory CYP3A by měla být dávka snížena na 150 mg dvakrát denně. Mezi tyto léky patří mimo jiné většina inhibitorů proteáz (s výjimkou tipranaviru/ritonaviru), ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, nefazadon, telitromycin. (Muirhead) (Abel)

Dávkování přípravku Maraviroc musí být zvýšeno v přítomnosti řady léků vzhledem k jejich vlivu na jeho metabolismus prostřednictvím systému cytochromu p450. Dávka 600 mg maravirocu dvakrát denně by se měla používat se všemi induktory CYP3A (bez inhibitoru CYP3A), včetně efavirenzu, rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitalu a fenytoinu.

Bylo zjištěno, že etravirin (Intelence), silný induktor dráhy cytochromu p450 CYP3A4, enormně urychluje metabolismus maraviroku a snižuje celkové koncentrace maraviroku během 12 hodin o 53 % (AUC12) a vrcholové hladiny maraviroku (Cmax) o 60 %. Pokud tedy jedinec zároveň neužívá silný inhibitor CYP3A4, například inhibitor proteázy, je doporučená klinická dávka maravirocu spolu s etravirinem 600 mg dvakrát denně. Pokud je však maravirok podáván společně s etravirinem a darunavirem, postačí dávka 150 mg dvakrát denně. Současné podávání etravirinu/darunaviru/ritonaviru s maravirocem zvýšilo expozici maravirocu o 210 % (AUC12) a maximální hladiny (Cmax) o 77 % ve srovnání se samotným maravirocem.

Tyto výsledky, kdy kombinace silného induktoru metabolismu zprostředkovaného CYP (etravirin) a silného inhibitoru metabolismu zprostředkovaného CYP (darunavir/ritonavir) přináší čisté zvýšení koncentrací maraviroku, jsou v souladu s předchozími údaji o kombinaci induktorů/inhibitorů, kdy se zdá, že čistým účinkem je inhibice.

Farmakokinetické údaje o etravirinu neprokázaly žádný vliv maravirocu na farmakokinetiku etravirinu. Proto není nutná žádná úprava dávky etravirinu. Dávka zůstává 200 mg dvakrát denně. Bezpečnostní údaje ze studie ukázaly, že společné podávání etravirinu a maravirocu je obecně bezpečné a dobře snášené.

Děti

Maraviroc byl v Evropské unii schválen pro použití u dětí ve věku 2 let a starších, které mají zkušenost s léčbou a váží 10 kg nebo více.

Těhotenství

Nejsou k dispozici dostatečné informace o účincích maravirocu na plod, ale ze studií na zvířatech nevyplývá možnost poškození. Hladiny přípravku maraviroc v krvi se v těhotenství významně nemění.