Asymetrické Mannichovy reakce
Pokrok byl učiněn směrem k asymetrickým Mannichovým reakcím. Při správné funkcionalizaci má nově vytvořený ethylenový můstek v Mannichově aduktu dvě prochirální centra, čímž vznikají dva diastereomerní páry enantiomerů. První asymetrická Mannichova reakce s nemodifikovaným aldehydem byla provedena s (S)-prolinem jako přirozeně se vyskytujícím chirálním katalyzátorem.
Reakce probíhající mezi jednoduchým aldehydem, jako je propionaldehyd, a iminem odvozeným od ethylglyoxylátu a p-methoxyanilinu (PMP = paramethoxfenyl) katalyzuje (S)-prolin v dioxanu při pokojové teplotě. Produkt reakce je diastereoselektivní s preferencí syn-Mannichovy reakce 3:1, pokud je alkylovým substituentem na aldehydu methylová skupina, nebo 19:1, pokud je alkylovou skupinou mnohem větší pentylová skupina. Ze dvou možných syn aduktů (S,S) nebo (R,R) je reakce rovněž enantioselektivní s preferencí pro adukt (S,S) s enantiomerním přebytkem větším než 99 %. Tato stereoselektivita je vysvětlena ve schématu níže.
Prolin vstupuje do katalytického cyklu reakcí s aldehydem za vzniku enaminu. Oba reaktanty (imin a enamin) se postaví do řady pro Mannichovu reakci s útokem Si-čelí iminu na Si-čelí enamin-aldehydu. Uvolnění sterického napětí způsobuje, že alkylový zbytek R enaminu a iminová skupina jsou při přiblížení antiperiplanární, což zajišťuje syntézu adice. Enantioselektivita je dále řízena vodíkovou vazbou mezi skupinou prolinové karboxylové kyseliny a iminem. Přechodným stavem pro adici je devítičlenný kruh s křeslovou konformací s částečnými jednoduchými a dvojnými vazbami. Prolinová skupina je převedena zpět na aldehyd a vzniká jediný isomer (S,S).
Modifikací prolinového katalyzátoru na je také možné získat anti-Mannichovy adukty.
Přídavná methylová skupina připojená k prolinu si vynucuje specifický enaminový přístup a přechodným stavem je nyní desetičlenný kruh s adicí v antimodu. Diastereoselektivita je nejméně anti:syn 95:5 bez ohledu na velikost alkylové skupiny a (S,R) enantiomer je preferován s nejméně 97 % ee.
.