Gut 2015;64: 700-706

Pacienty s dysplazií nízkého stupně v Barrettově jícnu lze po histologickém vyšetření odborným patologickým panelem přesně stratifikovat podle rizika

Lucas C Duits, K Nadine Phoa, Wouter L Curvers, Fiebo J W ten Kate, Gerrit A Meijer, Cees A Seldenrijk, G Johan Offerhaus, Mike Visser, Sybren L Meijer, Kausilia K Krishnadath, Jan G P Tijssen, Rosalie C Mallant-Hent, Jacques J G H M Bergman

Cíl

Uváděná míra maligní progrese dysplazie nízkého stupně (LGD) u Barrettova jícnu (BO) se značně liší. Doporučuje se odborné histologické vyšetření LGD, ale o jeho klinické hodnotě jsou k dispozici jen omezené údaje. Cílem této retrospektivní kohortové studie bylo zjistit hodnotu expertního patologického panelu organizovaného v nizozemském Barrettově poradním výboru (BAC) zkoumáním míry výskytu high-grade dysplazie (HGD) a adenokarcinomu jícnu (OAC) po expertním histologickém přezkoumání LGD.

Design

Zařadili jsme všechny případy BO odeslané do BAC k histologickému přezkoumání LGD diagnostikované v letech 2000-2011. Diagnóza expertního panelu se vztahovala k histologickému výsledku během endoskopického sledování. primárním koncovým bodem byl rozvoj HGD nebo OAC.

Výsledky

Zařazeno bylo 293 pacientů s LGD (76 % mužů; průměr 63 let ±11,9). Po histologickém vyšetření byla u 73 % snížena diagnóza na nedysplastickou BO (NDBO) nebo neurčitou pro dysplazii (IND). U 27 % byla potvrzena původní diagnóza LGD. Endoskopické sledování bylo provedeno u 264 pacientů (90 %) s mediánem sledování 39 měsíců (IQR 16-72). U potvrzené LGD bylo riziko HGD/OAC 9,1 % na pacienta a rok. U pacientů downstagovaných na NDBO nebo IND bylo riziko maligní progrese 0,6 %, resp. 0,9 % na pacienta-rok.

Závěry

Potvrzená LGD u BO má výrazně zvýšené riziko maligní progrese. Naprostá většina pacientů s komunitní LGD však bude po odborném posouzení downstagována a má nízké riziko progrese. Proto by všichni pacienti s BO s LGD měli podstoupit odborné histologické přezkoumání diagnózy pro adekvátní stratifikaci rizika

JAMA. 2014;311:1209-1217

Radiofrekvenční ablace vs endoskopické sledování u pacientů s Barrettovým jícnem a dysplazií nízkého stupně A Randomized Clinical Trial

K. Nadine Phoa, MD; Frederike G. I. van Vilsteren, MD; Bas L. A. M.Weusten, MD; Raf Bisschops, MD; Erik J. Schoon, MD; Krish Ragunath, MD; Grant Fullarton, MD; Massimiliano Di Pietro, MD; Narayanasamy Ravi, MD; Mike Visser, MD; G. Johan Offerhaus, MD; Cees A. Seldenrijk, MD; Sybren L. Meijer, MD; Fiebo J.W. ten Kate, MD; Jan G. P. Tijssen, PhD; Jacques J. G. H.M. Bergman, MD, PhD

Význam

Barrettův jícen obsahující dysplazii nízkého stupně je spojen se zvýšeným rizikem vzniku adenokarcinomu jícnu, což je rakovina s rychle rostoucí incidencí v západním světě.

Cíl

Zkoumat, zda endoskopická radiofrekvenční ablace může snížit míru progrese novotvaru.

Plán, soubor a účastníci

Multicentrická randomizovaná klinická studie, do které bylo v období od června 2007 do června 2011 na 9 evropských pracovištích zařazeno 136 pacientů s potvrzenou diagnózou Barrettova jícnu obsahujícího dysplazii nízkého stupně. Sledování pacientů skončilo v květnu 2013.

Intervence

Vhodní pacienti byli náhodně zařazeni v poměru 1:1 buď k endoskopické léčbě radiofrekvenční ablací (ablace), nebo k endoskopickému sledování (kontrola). Ablace byla prováděna pomocí balónkového zařízení pro obvodovou ablaci jícnu nebo fokálního zařízení pro cílenou ablaci, přičemž bylo povoleno maximálně 5 sezení.

Hlavní výsledky a měření

Primárním výsledkembyla neoplastická progrese do dysplazie vysokého stupně nebo adenokarcinomu během 3letého sledování od randomizace. Sekundárními výsledky byla úplná eradikace dysplazie a intestinální metaplazie a nežádoucí příhody.

Výsledky

Šedesát osm pacientů bylo randomizováno k ablaci a 68 ke kontrole. Ablace snížila riziko progrese do high-grade dysplazie nebo adenokarcinomu o 25,0 %(1,5 %pro ablaci vs 26,5 %pro kontrolu; 95%CI, 14,1-35,9 %; P < .001) a riziko progrese do adenokarcinomu o 7,4 %(1,5 %pro ablaci vs 8,8 % pro kontrolu; 95%CI, 0-14,7 %; P = .03). Mezi pacienty v ablační skupině došlo k úplné eradikaci u 92,6 %pro dysplazii a 88,2 %pro intestinální metaplazii ve srovnání s 27,9 %pro dysplazii a 0,0 %pro intestinální metaplazii u pacientů v kontrolní skupině (P < .001). Nežádoucí příhody související s léčbou se vyskytly u 19,1 % pacientů podstupujících ablaci (P < .001). Nejčastější nežádoucí příhodou byla striktura, která se vyskytla u 8 pacientů podstupujících ablaci (11,8 %), všechny byly vyřešeny endoskopickou dilatací (medián 1 sezení). Rada pro sledování údajů a bezpečnosti doporučila předčasné ukončení studie z důvodu superiority ablace pro primární výsledek a potenciálních problémů s bezpečností pacientů, pokud by studie pokračovala.

Závěry a význam

V této randomizované studii pacientů s Barrettovým jícnem a potvrzenou diagnózou dysplazie nízkého stupně vedla radiofrekvenční ablace ke snížení rizika neoplastické progrese v průběhu 3 let sledování.

Gastroenterology 2015;online (doi:10.1053/j.gastro.2015.04.013.)

Radiofrekvenční ablace je spojena se snížením neoplastické progrese u pacientů s Barrettovým jícnem a potvrzenou dysplazií nízkého stupně

Aaron J. Small, MD, MSCE, James L. Araujo, MD, Cadman L. Leggett, MD, Aaron H. Mendelson, MD, Anant Agarwalla, MD, Julian A. Abrams, MD, MPH, Charles J. Lightdale, MD, Timothy C. Wang, MD, Prasad G. Iyer, MD, MS, Kenneth K. Wang, MD, Anil K. Rustgi, MD, Gregory G. Ginsberg, MD, Kimberly A. Forde, MD, MHS, Phyllis A. Gimotty, PhD, James D. Lewis, MD, MSCE, Gary W. Falk, MD, MS, Meenakshi Bewtra, MD, MPH, PhD

Úvod &Cíle

Barrettův jícen (BE) s low-grade dysplazií (LGD) může progredovat do high-grade dysplazie (HGD) a adenokarcinomu jícnu (EAC). Radiofrekvenční ablace (RFA) se v klinických studiích ukázala jako účinná léčba LGD, ale její účinnost v klinické praxi je nejasná. Porovnali jsme míru progrese LGD po RFA s mírou progrese při pouhém endoskopickém sledování v běžné klinické praxi.

Metody

Provedli jsme retrospektivní studii pacientů, kteří v období od října 1992 do prosince 2013 ve 3 lékařských centrech v USA podstoupili buď RFA (n=45), nebo sledovací endoskopii (n=125) pro LGD potvrzenou alespoň 1 odborným patologem. K posouzení souvislosti mezi progresí a RFA byla použita Coxova regresní analýza.

Výsledky

Data byla shromážděna za průměrnou dobu sledování 889 dní (mezikvartilové rozpětí 264-1623 dní) po RFA a 848 dní (mezikvartilové rozpětí 322-2355 dní) po sledovací endoskopii (P=,32). Roční míra progrese do HGD nebo EAC činila 6,6 % ve skupině se sledováním a 0,77 % ve skupině s RFA. Riziko progrese do HGD nebo EAC bylo významně nižší u pacientů, kteří podstoupili RFA, než u pacientů, kteří podstoupili sledování (upravený poměr rizik 0,06; 95% interval spolehlivosti 0,008-0,48).

Závěry

Mezi pacienty s BE a potvrzenou LGD byla míra progrese do kombinovaného konečného cíle HGD a EAC nižší u pacientů léčených RFA než u neléčených pacientů. Ačkoli nelze vyloučit selekční zkreslení, tato zjištění poskytují další důkazy pro použití endoskopické ablační léčby LGD.

Co byste měli vědět

Dysplazii nízkého stupně (low-grade intraepiteliální neoplazie, LGIN) je obtížné histopatologicky odlišit od zánětu. Míra rozptylu mezi pozorovateli obvykle vykazuje hodnoty kappa nižší než 0,4 (1-5), což představuje nízkou úroveň rozptylu mezi pozorovateli. Výzkumná skupina v Amsterdamu již v dřívější studii prokázala, že mezi 147 diagnózami LGIN z patologických ordinací potvrdilo přehodnocení specializovanými gastrointestinálními patology nález pouze v 15 % případů. Z těchto 15 % pacientů se však během následného sledování (s průměrnou dobou sledování 9 let) u 85 % vyvinula neoplazie vyššího stupně (high-grade IN nebo karcinom); u zbývajících 85 % pacientů se tak stalo pouze ve 4,6 % případů (6).

Tato multicentrická studie z Amsterdamu ukazuje, že histopatologicky potvrzená LGIN má roční riziko progrese 9,1 % (7). Celkem 293 pacientů s LGIN, jejichž případy byly předloženy panelu odborných patologů, bylo znovu posouzeno a diagnóza byla potvrzena u 27 %, což je o něco více. Během průměrné doby sledování (36 měsíců, s 90% mírou sledování) se u pacientů s potvrzenou diagnózou vyvinuly neoplazie vyššího stupně 10krát častěji než u ostatních pacientů (0,6-0,9 % ročně). V každém případě však byly k dispozici pouze základní nálezy z počáteční a následné endoskopie (datum, „endoskopické orientační body“, počet biopsií), takže není jasné, kolik pacientů mělo endoskopicky viditelné léze – což je jedna z mála slabin studie. Medián počtu následných endoskopií byl 2 a při průměrné délce Barrettova segmentu 4 cm bylo odebráno 8 biopsií, takže došlo k dobrému souladu s doporučeními.

Zda mají být pacienti s Barrettovou chorobou a LGIN léčeni, tedy rozhodujícím způsobem závisí na tom, zda jsou histopatologické nálezy potvrzeny druhým názorem. Kromě toho hraje roli i endoskopický vzhled (ačkoli o tom amsterdamské studie nehovoří). Výsledky randomizované studie z Amsterdamu publikované před rokem ukazují, že radiofrekvenční ablace Barrettova syndromu v případě potvrzené LGIN rozhodujícím způsobem zpomaluje rychlost progrese (8). Mimochodem, pacienti s endoskopicky viditelnými lézemi byli vyloučeni. Podrobné výsledky jsou následující:

	Ablační skupina (n = 68)	Kontrola (n = 68)	Snížení rizika
Progrese do HGIN/karcinomu	1.5%	26,5%	25%
Progrese do karcinomu	1.5%	8.8%	7.4%
	Oba rozdíly jsou významné
Úspěšnost léčby ve skupině RFA (medián tří sezení)
Úplná eradikace	Dysplazie na počátku		92.6%
	Dysplazie a Barrettova choroba zpočátku		88,2%
	Dysplazie během sledování		98.4%
	Dysplazie a Barrettova choroba během sledování		90.0%

Pro upřesnění je však třeba zmínit, že dobré výsledky amsterdamské skupiny a jejich výzkumných partnerů nebyly potvrzeny všemi skupinami. V rutinních pracích je míra ablace nižší a míra recidivy vyšší (9-14) a ve studiích s dobrými dlouhodobými výsledky se někdy drobným písmem uvádí, že 55 % pacientů podstoupilo po dosažení konečného bodu opakovanou radiofrekvenční léčbu, přičemž v 62 % těchto případů nebyla histologicky potvrzena (15). Pokud je podávána stálá následná léčba, jsou výsledky samozřejmě lepší.

Tyto výsledky byly nyní potvrzeny v retrospektivní nerandomizované studii v USA, i když s poměrně prudkým poklesem stupně zahrnutých důkazů. Je překvapivé, že tato relativně malá retrospektivní a nerandomizovaná multicentrická studie z období 11 let ze tří amerických center byla přijata časopisem Gastroenterology. Za dobu sledování pouhých 2,5 roku byla míra progrese 6,6 % (LGIN, n = 45) oproti 0,8 % (kontroly, n = 123). Pokud je z nálezů patrné, tři pacienti ve skupině s ablací a 13 pacientů v kontrolní skupině měli při endoskopii fokální nodulární léze a někteří také podstoupili EMR; tito pacienti měli být skutečně vyloučeni. Jednalo se tedy o metodologicky poměrně slabé potvrzení důkazů, i když výsledky ukazují stejným směrem.

1. Wani S, Falk GW, Post J, et al. Risk factors for progression of low-grade dysplasia in patients with Barrett’s esophagus. Gastroenterology 2011;141:1179-86, 1186
2. Skacel M, Petras RE, Gramlich TL, et al. The diagnosis of low-grade dysplasia in Barrett’s esophagus and its implications for disease progression. Am J Gastroenterol2000;95:3383-7.
3. Wani S, Mathur SC, Curvers WL, et al. Greater interobserver agreement by endoscopic mucosal resection than biopsy samples in Barrett’s dysplasia. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:783-8.
4. Coco DP, Goldblum JR, Hornick JL, et al. Interobserver variability in the diagnosis of crypt dysplasia in Barrett esophagus. Am J Surg Pathol 2011;35:45-54.
5. Voltaggio L, Montgomery EA, Lam-Himlin D. A clinical and histopathologic focus on Barrett esophagus and Barrett-related dysplasia. Arch Pathol Lab Med. 2011 Oct;135(10):1249-60.
6. Curvers WL, ten Kate FJ, Krishnadath KK, Visser M, Elzer B, Baak LC, Bohmer C, Mallant-Hent RC, van Oijen A, Naber AH, Scholten P, Busch OR, Blaauwgeers HG, Meijer GA, Bergman JJ. Low-grade dysplazie v Barrettově jícnu: nadměrně diagnostikovaná a podceňovaná. Am J Gastroenterol. 2010 Jul;105(7):1523-30. Epub 2010 May 11.
7. Duits LC, Phoa KN, Curvers WL, Ten Kate FJ, Meijer GA, Seldenrijk CA, Offerhaus GJ, Visser M, Meijer SL, Krishnadath KK, Tijssen JG, Mallant-Hent RC, Bergman JJ. Pacienti s Barrettovým jícnem s dysplazií nízkého stupně mohou být přesně rizikově stratifikováni po histologickém přezkoumání odborným patologickým panelem.Gut. 2015 May;64(5):700-6. Epub 2014 Jul 17.
8. Phoa KN, van Vilsteren FG, Weusten BL, Bisschops R, Schoon EJ, Ragunath K, Fullarton G, Di Pietro M, Ravi N, Visser M, Offerhaus GJ, Seldenrijk CA, Meijer SL, ten Kate FJ, Tijssen JG, Bergman JJ. Radiofrekvenční ablace vs endoskopické sledování pacientů s Barrettovým jícnem a dysplazií nízkého stupně: randomizovaná klinická studie. JAMA. 2014 Mar 26;311(12):1209-17.
9. Orman ES, Li N, Shaheen NJ. Účinnost a trvanlivost radiofrekvenční ablace Barrettova jícnu: systematický přehled a metaanalýza. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;11(10):1245-55. doi: 10.1016/j.cgh.2013.03.039. Epub 2013 May 2.
10. Lee JK, Cameron RG, Binmoeller KF, Shah JN, Shergill A, Garcia-Kennedy R, Bhat YM. Recidiva subskvamózní dysplazie a karcinomu po úspěšné endoskopické a radiofrekvenční ablační terapii dysplastického Barrettova jícnu. Endoscopy. 2013 Jul;45(7):571-4. doi: 10.1055/s-0032-1326419. Epub 2013 Apr 16.
11. Gupta M, Iyer PG, Lutzke L, Gorospe EC, Abrams JA, Falk GW, Ginsberg GG, Rustgi AK, Lightdale CJ, Wang TC, Fudman DI, Poneros JM, Wang KK. Recurence intestinální metaplazie jícnu po endoskopické mukózní resekci a radiofrekvenční ablaci Barrettova jícnu: výsledky amerického multicentrického konsorcia. Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):79-86.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.03.008. Epub 2013 Mar 15.
12. Guarner-Argente C, Buoncristiano T, Furth EE, Falk GW, Ginsberg GG. Dlouhodobé výsledky pacientů s Barrettovým jícnem a dysplazií vysokého stupně nebo časným karcinomem léčených endoluminální terapií se záměrem úplné eradikace. Gastrointest Endosc. 2013 Feb;77(2):190-9. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.013.
13. Dulai PS, Pohl H, Levenick JM, Gordon SR, MacKenzie TA, Rothstein RI. Radiofrekvenční ablace dlouhého a ultradlouhého segmentu Barrettova jícnu: srovnávací studie dlouhodobého sledování. Gastrointest Endosc. 2013 Apr;77(4):534-41. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.021. Epub 2013 Jan 3.
14. Orman ES, Kim HP, Bulsiewicz WJ, Cotton CC, Dellon ES, Spacek MB, Chen X, Madanick RD, Pasricha S, Shaheen NJ. Intestinální metaplazie se vzácně vrací u pacientů úspěšně léčených pro Barrettův jícen radiofrekvenční ablací. Am J Gastroenterol. 2013 Feb;108(2):187-95; quiz 196. doi: 10.1038/ajg.2012.413. Epub 2012 Dec 18.
15. Shaheen NJ, Overholt BF, Sampliner RE, Wolfsen HC, Wang KK, Fleischer DE, Sharma VK, Eisen GM, Fennerty MB, Hunter JG, Bronner MP, Goldblum JR, Bennett AE, Mashimo H, Rothstein RI, Gordon SR, Edmundowicz SA, Madanick RD, Peery AF, Muthusamy VR, Chang KJ, Kimmey MB, Spechler SJ, Siddiqui AA, Souza RF, Infantolino A, Dumot JA, Falk GW, Galanko JA, Jobe BA, Hawes RH, Hoffman BJ, Sharma P, Chak A, Lightdale CJ. Trvanlivost radiofrekvenční ablace u Barrettova jícnu s dysplazií. Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):460-8. doi: 10.1053/j.gastro.2011.04.061. Epub 2011 May 6.

.