Alisun Bonville, ND

Leaky gut, tj. zvýšená střevní propustnost, je termín, kterému se v dnešní době věnuje velká pozornost na zdravotních blozích a v reklamách. Mnoho Američanů se o zvýšenou střevní propustnost zajímá a věří, že přispívá k jejich zdravotním problémům. Děravé střevo lze definovat jako zvýšenou střevní propustnost neboli funkční střevní poruchu v místě vstřebávání živin, tzv. kartáčové hranici, v proximální části tenkého střeva. Příčin zvýšené střevní propustnosti je celá řada, včetně střevních infekcí, bakteriálního přerůstání tenkého střeva (SIBO) a bakteriální dysbiózy, potravinových alergií a intolerancí, užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), stresu, nízké hladiny žaludeční kyseliny a vysokého příjmu cukru nebo alkoholu. Příznaky děravého střeva jsou rovněž rozsáhlé a často souvisejí s dalšími komorbiditami, jako je syndrom dráždivého tračníku (IBS) a gastrointestinální (GI) infekce. Ve většině klinických zařízení se děravé střevo nepovažuje za samostatnou diagnózu a často se vyšetřuje jako základní příčina jiných diagnóz.

Zvýšená střevní propustnost se podílí na mnoha chronických onemocněních, včetně rakoviny, autismu a autoimunitních chorob. Zvýšená střevní propustnost je také častým průvodním jevem dalších onemocnění trávicího traktu, jako jsou zánětlivá střevní onemocnění (IBD), IBS a SIBO.

V současné době neexistuje jasný zlatý standard, spolehlivé, nákladově efektivní a snadno proveditelné laboratorní hodnocení zvýšené střevní propustnosti; místo toho se jedná především o klinickou diagnózu. Cílem tohoto článku je seznámit praktické lékaře s účinnými způsoby hodnocení zvýšené střevní propustnosti. Toward that end, we will examine the various diagnostic markers currently available, and discuss them in the light of the pathophysiology of leaky gut.

Intestinal Permeability – A Review

Sliznice tenkého střeva je jednobuněčná slizniční vrstva, která představuje největší a nejdůležitější povrch sliznice v těle. Záněty trávicího traktu a poškození kartáčové hranice umožňují „únik“ molekul přímo do střevní lymfatické tkáně (GALT) a krevního oběhu, což aktivuje imunitní systém. Poškození kartáčku může mít za následek špatné vstřebávání živin, bakteriální dysbiózu a zánět, což může být jedním z faktorů mnoha chronických onemocnění, včetně:

• Všechna autoimunitní onemocnění (např. celiakie, revmatoidní artritida, lupus, diabetes 1. typu)
• Endokrinní onemocnění (např. syndrom polycystických vaječníků, diabetes 2. typu)
• Neurologická onemocnění (např. Parkinsonova choroba, roztroušená skleróza, schizofrenie)
• Kardiovaskulární onemocnění
• Alergie a astma
• Všechny poruchy trávicího traktu (např, IBS, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, celiakie)
• Neoplastická onemocnění
• Zánětlivá onemocnění (např. artritida a další příčiny bolesti kloubů)
• Chronické infekce

Střevní bariéra působí při vstřebávání živin a vody dvěma různými mechanismy: intra/transcelulární absorpce a paracelulární absorpce. Tyto mechanismy se opírají o systém složitých buněčných proteinů. Při správném fungování intracelulární transportní systém a těsné paracelulární spoje zajišťují, že do GALT a krevního oběhu mohou pronikat pouze vhodné molekuly, jako je voda a živiny. Mechanismus transcelulární absorpce se spoléhá buď na transport založený na gradientu, nebo na membránou řízený aktivní transport, který přivádí molekuly do střevních buněk a z nich. Paracelulární transport využívá aktin-myozinový cytoskeletální systém a 3 paracelulární struktury zvané desmosomy, adherinové spoje a těsné spoje, které brání nebo umožňují průchod molekul mezi střevními buňkami.1 Předpokládá se, že menší molekuly projdou střevní bariérou prostřednictvím aktivního transportu trancelulárně, zatímco větší molekuly projdou paracelulárně.

Mnoho výzkumů se zaměřilo na zvláštní význam mechanismů paracelulárního transportu a jejich roli při zvýšené střevní propustnosti. Původně se předpokládalo, že paracelulární proteiny fungují jako cement, který vždy pevně přilne ke střevním buňkám a vytvoří tak těsnou střevní bariéru. Nyní víme, že těsné spojení je dynamický prostor, který se může přizpůsobovat absorpčním potřebám organismu. Paracelulární spoje mezi střevními buňkami dramaticky mění svou velikost v reakci na modulátor, zonulin, přičemž těsné spoje jsou na tento protein nejcitlivější.2

Zonulin

Zonulin reguluje tyto těsné spoje v tenkém střevě tím, že působí na strukturu cytoskeletu, aktomyosin, který mění svou velikost, aby vytvořil paracelulární prostor pro uložení makromolekul – výsledek fyziologické nebo patologické stimulace.2 Sekrece zonulinu je indukována přítomností patogenních bakterií, gliadinu a celiakií.2 V reakci na zonulin se rychle zvyšuje střevní permeabilita, což může způsobit příliv velkých makromolekul přes bariéru. Tento účinek je rychlý a reverzibilní.3 Na druhé straně střevní bariéry se nachází GALT, připravený reagovat na molekuly, které vyžadují zásah imunitního systému. Ve zdravém tenkém střevě pomáhá GALT spíše podporovat toleranci než aktivaci imunitního systému. V patologické situaci může GALT namísto toho zahájit imunitní reakci proti antigenům. Zonulin lze měřit v krevním testu. Zvýšené hladiny zonulinu ukazují na zvýšenou střevní propustnost a narušený kartáčový okraj.2

Protilátky proti LPS

Jednou z molekul, která může při zvýšené hladině zonulinu proniknout do GALT, je lipopolysacharid (LPS). LPS je membránová složka gramnegativních střevních bakterií, která může při vysokém množství v krvi zvyšovat prozánětlivé cytokiny.4 Neporušená kartáčová hranice zabraňuje interakci LPS s GALT, čímž se snižuje riziko systémového zánětu. Protilátky proti LPS nalezené v krvi odrážejí interakci GALT s LPS, a mohou tak sloužit jako užitečný marker při identifikaci děravého střeva a jeho závažnosti.5

Protilátky proti aktomyosinu

Při narušení těsných spojů dochází k obnažení aktomyosinové složky. Připomeňme, že aktomyozin drží těsné spoje pohromadě. Když těsné spoje začnou prosakovat, obnažený aktomyosin může vyvolat tvorbu protilátek proti degradujícímu aktomyosinu. Tyto protilátky proti aktomyosinu se snadno měří v krvi a mohou být cenným markerem pro odhalení poškození sliznice, které může vést ke zvýšené střevní propustnosti.6

Test na laktulózu/manitol

Starším testem střevní propustnosti je test na vylučování laktulózy a manitolu (nebo ramnózy) močí.7 Tento test spíše než přímé měření střevní propustnosti odráží množství a poměr nemetabolizovaných velkých (laktulóza) a malých (manitol nebo ramnóza) cukrů, které se pasivně vstřebávají ve střevě a vylučují se močí. Předpokládá se, že laktulóza odráží převážně paracelulární absorpci, zatímco mannitol nebo ramnóza odrážejí převážně transcelulární absorpci.8 Vyšší absorpce těchto cukrů se běžně vyskytuje u jedinců s Crohnovou chorobou/IBD nebo celiakií a u uživatelů NSAID, které mají tendenci zvyšovat propustnost trávicího traktu.9 Test s laktulózou/manitolem byl nejméně v posledním desetiletí považován za standardní test pro hodnocení propustnosti trávicího traktu; míra vylučování se však může značně lišit v závislosti na dávce cukru, době odběru, individuálních vzorcích vylučování a užívání NSAID.9 Vzhledem k této variabilitě mohou být přesnější jiné testy markerů střevní propustnosti.

Anti-CdtB & Anti-Vinculin Abs

Testování anti-CdtB (cytoletální distenzní toxin B) a anti-Vinculin protilátek se v současnosti používá k diagnostice IBS-D (IBS s převahou průjmu) tím, že jej odlišuje od IBD. Vzhledem k časté souvislosti mezi IBS a zvýšenou střevní propustností mohou být tyto testy na protilátky užitečné i pro hodnocení střevní propustnosti. CdtB je toxin produkovaný mnoha patogenními bakteriemi, které způsobují akutní gastroenteritidu.10 Vinculin je cytoplazmatický protein, který je důležitý pro buněčnou signalizaci a adhezi v mnoha tkáních, včetně tenkého střeva.11

Často se po akutním gastrointestinálním onemocnění mohou v těle vytvořit protilátky proti CdtB, které mohou zkříženě reagovat s adhezním proteinem hostitelských buněk, vinkulinem, a to prostřednictvím molekulární mimikry.12 Protilátky proti CdtB mohou toxin odstranit, ale zůstávají v oběhu a zkříženě reagují s vinkulinem ve střevní sliznici; to může způsobovat poškození i dlouho poté, co zhoršující faktor pomine. Bylo prokázáno, že zvýšené hladiny anti-CdtB ukazují na přítomnost IBS-D; tyto markery mohou také indikovat současnou zvýšenou střevní permeabilitu.12 Kromě toho bylo na krysím modelu prokázáno, že hladiny cirkulujících protilátek proti CdtB a vinculinu korelují s diagnózou SIBO.10 Ačkoli antivinculin a anti-CtdB nebyly hodnoceny pro diagnostiku děravého střeva, podle znalostí tohoto autora by takové studie mohly být informativní, protože hladiny anti-CtdB a antivinculinu se zdají být užitečné při hodnocení závažnosti i příčinných faktorů zvýšené střevní propustnosti.

Shrnutí

Použití specifických laboratorních markerů pro hodnocení zvýšené střevní propustnosti může být velmi užitečné u jedince, který má zažívací potíže, průjem nebo chronickou zácpu. Výše uvedené markery pomáhají nejen odlišit IBS od IBD, celiakie a dalších zažívacích problémů, ale také nabízejí pohled na etiologii chronických onemocnění. Mnoho osob trpících onemocněním trávicího traktu, které mají negativní testy na organické příčiny onemocnění trávicího traktu, přestože trpí symptomy, totiž často pocítí úlevu, když se dozví, že základní příčinou jejich chronického onemocnění nebo dokonce příznaků trávicího traktu, jako je zácpa, průjem nebo bolest břicha, je děravé střevo. Ačkoli žádný test zatím není považován za jasný zlatý standard pro děravé střevo, výše uvedené testy mohou společně úspěšně diagnostikovat zvýšenou střevní propustnost a nasměrovat tak lékaře k vhodné léčbě.

1. Groschwitz KR, Hogan SP. Funkce střevní bariéry: molekulární regulace a patogeneze onemocnění. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(1):3-20.
2. Fasano A. Physiological, pathological, and therapeutic implications of zonulin-mediated intestinal barrier modulation: living life on the edge of the wall. Am J Pathol.2008;173(5):1243-1252.
3. Fasano A. Zonulin a jeho regulace funkce střevní bariéry: biologické dveře k zánětu, autoimunitě a rakovině. Physiol Review. 2011;91(1):151-175.
4. Guo S, Al-Sadi R, Said HM, Ma TY. Lipopolysacharid způsobuje zvýšení propustnosti střevních těsných spojů in vitro a in vivo indukcí membránové exprese enterocytů a lokalizace TLR-4 a CD14. Am J Pathol. 2013;182(2):375-387.
5. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeability-a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
6. Vojdani A. Pro hodnocení střevní propustnosti je důležitá velikost. Altern Ther Health Med. 2013;19(1):12-24.
7. Hollander D. Intestinální permeabilita, děravé střevo a střevní poruchy. Curr Gastroenterol Rep. 1999;1(5):410-416.
8. Grootjans J, Thuijls G, Verdam F, et al. Non-invasive assessment of barrier integrity and function of the human gut. World J Gastrointest Surg. 2010;2(3):61-69.
9. Sequeira IR, Lentle RG, Kruger MC, Hurst RD. Standardizace laktulózo-manitolového testu střevní propustnosti za účelem minimalizace chyb a podpory srovnatelnosti. PLoS One. 2014;9(6):e99256. Dostupné na: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0099256. Přístup 10. října 2017.
10. Pimentel M, Morales W, Pokkunuri V, et al. Autoimmunity Links Vinculin to the Pathophysiology of Chronic Functional Bowel Changes following Campylobacter jejuni Infection in a Rat Model. Dig Dis Sci. 2015;60(5):1195-1205.
11. Carisey A, Ballestrem C. Vinculin, an adapter protein in control of cell adhesion signalling. Eur J Cell Biol. 2011;90(2-3):157-163.
12. Pimentel M, Morales W, Rezaie A, et al. Development and validation of a biomarker for diarrhea-predominant irritable bowel syndrome in human subjects. PLoS One. 2015;10(5):e0126438.

Image Copyright: <a href=’https://www.123rf.com/profile_guniita‘>guniita / 123RF Stock Photo</a>

Alisun Bonville, ND, získala v roce 2009 doktorát z naturopatické medicíny na NUNM v Portlandu, OR. Doktorka Bonvilleová vykonávala praxi tři roky v Portlandu, než se vrátila do svého rodného státu Montana. Je majitelkou, lékařskou ředitelkou a ředitelkou rezidentů ve Spring Integrative Health v Bozemanu ve státě MT. Jedná se o prosperující soukromou praxi, která se zaměřuje na neuroendokrinní poruchy a zdraví trávicího traktu. Dr. Bonvilleová s nadšením kombinuje konvenční a funkční medicínu s autentickou přírodní léčbou. Ve volném čase se věnuje učitelskému výcviku 1. stupně v kundaliní józe a ráda tráví čas v MT divočině se svými dvěma syny a manželem.