Abstrakt
proteinkináza mTOR (mechanistic target of rapamycin) působí jako centrální integrátor signálních drah živin. Kromě imunosupresivní role po transplantacích solidních orgánů nebo při léčbě některých nádorových onemocnění se v posledních letech objevila další slibná role inhibitoru mTOR jako antiagingového terapeutika. Akutní nebo intermitentní léčba rapamycinem se v metabolických účincích, jako je zvýšená citlivost na inzulin, do jisté míry podobá kalorické restrikci. Chronická inhibice mTOR makrolidovým rapamycinem nebo jinými rapalogy je však spojena s intolerancí glukózy a inzulinovou rezistencí a může dokonce vyvolat diabetes II. typu. Tyto metabolické nežádoucí účinky omezují použití inhibitorů mTOR. Metformin je široce používaný lék pro léčbu diabetu 2. typu, který aktivuje AMP-aktivovanou proteinkinázu (AMPK) a působí jako mimetikum kalorické restrikce. Kromě účinku snižujícího hladinu glukózy v důsledku snížené jaterní produkce glukózy a zvýšené utilizace glukózy metformin indukuje oxidaci mastných kyselin. V tomto článku podáváme přehled nejnovějších pokroků v našem chápání metabolických důsledků týkajících se metabolismu glukózy vyvolaných inhibitory mTOR a porovnáváme je s metabolickým profilem vyvolaným užíváním metforminu. Dále navrhujeme užívání metforminu současně s rapalogy s cílem farmakologicky řešit poruchu metabolismu glukózy a zabránit vzniku nově vzniklého diabetes mellitus po transplantacích solidních orgánů vyvolaného chronickou léčbou rapalogy.
1. Úvod
Cíl rapamycinu u savců (mammalian target of rapamycin, mTOR) je cytoplazmatická serin/treoninová proteinová kináza, která patří do rodiny fosfoinositid 3-kináz, kináz příbuzných PI3K, které fungují jako ústřední regulátor buněčného metabolismu, růstu, proliferace a přežití. Aktivují ji živiny (glukóza, aminokyseliny a lipidy), růstové faktory, inzulín a zánětlivé cytokiny . MTOR má jedinečné postavení v intracelulární signalizaci, integruje všechny tyto faktory a je kritickým regulátorem imunitní odpovědi, protože hraje ústřední roli při zjišťování dostupnosti živin, signalizaci cytokinů/růstových faktorů a kostimulačních faktorů. Kromě inhibice proliferace T-buněk indukované interleukinem-2 inhibitory mTOR indukují vývoj Treg buněk, potlačují proliferaci a zrání dendritických buněk a hrají tak mnoho komplexních rolí ve vzájemných vztazích imunitních buněk, včetně podpory produkce prozánětlivých cytokinů za určitých okolností .
V posledních letech se stále častěji používají inhibitory mTOR jako imunosupresiva jak při transplantaci solidních orgánů, tak při léčbě některých nádorů, např. pokročilého karcinomu ledviny, a jsme také konfrontováni s rozvojem nežádoucích účinků této léčby. Rozvoj nežádoucích účinků je především důsledkem pleiotropie, ústřední role mTOR v řadě signálních drah regulujících metabolismus, růst a senescenci. Mezi nejčastější nežádoucí účinky léčby inhibitory mTOR patří metabolický syndrom, který znamená hyperglykémii s de novo diabetes mellitus (DM) a dyslipidémii.
Retrospektivní analýza údajů z amerického systému Renal Data System ( pacienti po transplantaci ledviny) ukázala, že sirolimus byl nezávisle spojen se zvýšeným rizikem nově vzniklého DM. U pacientů léčených everolimem se může vyvinout nově vzniklý diabetes mellitus až ve 32 % případů v důsledku hyperglykémie a inzulínové rezistence . Výskyt hyperlipidemie je výrazně vyšší a vyskytuje se až u 75 % pacientů léčených inhibitory mTOR .
Již známé skutečnosti, že zvýšená aktivita mTOR je spojena s inzulinovou rezistencí a že kalorická restrikce a krátkodobá léčba rapamycinem vedly ke zvýšení citlivosti na inzulin a absorpce glukózy, však naznačují protichůdnou nebo dvojí roli mTOR a inhibitorů mTOR. V tomto přehledu zdůrazníme a porovnáme mechanismy léčby inhibitory mTOR s mechanismy nadměrné aktivace mTOR vedoucí k metabolickým abnormalitám. Dále se budeme zabývat potenciálními terapeutickými strategiemi ke zmírnění těchto abnormalit.
2. Signální dráhy mTOR a farmakologická inhibice
mTOR se skládá ze dvou odlišných multiproteinových komplexů s různými buněčnými funkcemi s názvy mTORC1 a mTORC2 . Komplex mTORC1 obsahuje pět složek: mTOR, což je katalytická podjednotka; regulační protein asociovaný s mTOR (Raptor); savčí letální s proteinem Sec138 (mLST8); na prolin bohatý substrát Akt 40 kDa (PRAS40); a DEP doménu obsahující mTOR interagující protein (Deptor) . Raptor a mLST8 pozitivně regulují aktivitu a funkce mTOR, zatímco PRAS40 a Deptor jsou negativními regulátory mTORC1 .
Hlavním inhibitorem mTORC1 je komplex tuberózní sklerózy 1 (TSC1) a TSC2. Růstové faktory, živiny, cytokiny, hormony, například inzulin, a hladina buněčné energie aktivují několik drah, například PI3K-Akt a RAS-mitogenem aktivovanou proteinkinázu (MAPK), což vede k inhibici komplexu TSC1-TSC2 . V důsledku toho neinhibovaný, tedy aktivovaný mTORC1, dále prostřednictvím S6-kinázy 1 (S6K1), 4E-vazebného proteinu-1 (4EBP1), cyklin-dependentních kináz (CDK) a hypoxií indukovaného faktoru 1α (HIF1α) podporuje energetický metabolismus, syntézu proteinů a lipogenezi, proliferaci a růst . Ve skutečnosti aktivovaný mTORC1 prostřednictvím interakce mezi Raptorem a signálním motivem TOR (TOS) v S6K a 4EBP1 fosforyluje S6K1 a 4EBP1 . Fosforylovaný S6K1 pak fosforyluje S6 (40S ribozomální protein S6), čímž zvyšuje translaci mRNA. Úkolem 4EBP1 je inhibovat iniciaci translace proteinů. Váže a inaktivuje eukaryotický iniciační faktor translace 4E (eIF4E) . Když je 4EBP1 fosforylován mTORC1, disociuje se od eIF4E, což umožňuje zvýšenou translaci mRNA a přechod z fáze G1 do fáze S . mTORC1 také podporuje růst negativní regulací autofagie, což je ústřední degradační proces v buňkách, ale to je mimo rámec tohoto článku .
Signalizace PI3K/Akt a mTOR jsou úzce propojeny. Vazba růstových faktorů na receptor pro inzulinu podobný růstový faktor (IGFR), receptor pro destičkový růstový faktor (PDGFR) nebo receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) vytváří následný signál, který aktivuje dráhu PI3K/Akt. Když se inzulin naváže na svůj povrchový receptor, je podpořen nábor substrátu inzulinového receptoru 1 (IRS) s aktivací PI3K a produkcí fosfatidylinositol (3,4,5)-trisfosfátu (PIP3) (obr. 1). PIP3 se váže na Akt a poté zapojuje tuto kinázu do buněčné membrány, aby byla aktivována fosforylací PDK1 . Aktivovaný Akt fosforyluje několik následných substrátů, včetně komplexu TSC1/TSC2, čímž aktivuje mTORC1 a následné efektory mTORC1 . Upstream dráha IRS je negativně regulována dráhou mTOR-S6K1 prostřednictvím přímé fosforylace na specifických zbytcích . Tato zvýšená degradace IRS1 způsobená hyperfosforylací na serinových/treoninových zbytcích může vést k inzulínové rezistenci spojené s nadměrnou aktivací mTOR.
V porovnání s mTORC1 je mnohem méně známo o upstream aktivátorech dráhy mTORC2. mTORC2 reaguje na růstové faktory, jako je inzulín, prostřednictvím přímých asociací s ribozomem v závislosti na PI3K . mTORC2 přímo aktivuje Akt fosforylací jeho hydrofobního motivu (Ser473) a SGK1, kinázu řídící transport iontů a růst . Ztráta mTORC2 nezabrání fosforylaci některých cílů Akt, jako je TSC2, ale zcela zruší aktivitu SGK1 . PI3K/Akt tedy kromě aktivace mTORC2 podporou její asociace s ribosomy řídí také aktivaci mTORC1 prostřednictvím inhibice TSC1/TSC2 závislé na Akt . Kromě Akt a SGK1 je PKC-α další kinázou aktivovanou mTORC2, která reguluje tvar buňky ovlivněním aktinového cytoskeletu .
Původně se předpokládalo, že akutní léčba rapamycinem na rozdíl od inhibice mTORC1 nenarušuje signalizaci mTORC2, ale nedávné údaje potvrzují, že existuje specifičnost citlivosti sestavy mTORC2 na rapamycin pro buněčný typ . Každopádně, i když je mTORC2 méně citlivý na rapamycin a rapalogy, dlouhodobé působení těchto sloučenin vede k potlačení sestavy mTORC2 s následnou inhibicí signalizace Akt . Současně léčba rapalogy vede ke snížené nebo změněné účinnosti v důsledku existence četných negativních zpětnovazebních smyček v dráze mTOR. Již byla zmíněna přímá fosforylace IRS1 cestou mTOR-S6K1, která podporuje degradaci IRS1 a downregulaci PI3K/Akt . Proto rapalogy vedou ke snížení negativní zpětné vazby dráhy mTOR-S6K1 na dráhu IRS, čímž se zvyšuje signalizace růstového faktoru a Akt se sníženým apoptotickým potenciálem. To je jeden z důvodů nedostatečné protinádorové aktivity inhibitorů mTOR.
Nehledě na souvislost nadměrné aktivace mTOR a inzulinové rezistence však rapalogy mohou způsobovat také inzulinovou rezistenci a hyperglykémii. Pro vysvětlení tohoto jevu je třeba se podívat na účinky inhibice mTOR v několika orgánech, v první řadě včetně slinivky břišní a jater.
3. Metabolické důsledky nadměrné aktivace mTOR
Postprandiální zvýšení glukózy a inzulínu aktivuje mTOR a následně protein kinázu B (Akt) prostřednictvím mTORC2. Aktivace Akt vede k vychytávání glukózy zvýšenou translokací GLUT4 do membrány v adipocytech . Fosforylace GSK-3 a deaktivace Akt snižují rychlost fosforylace glykogen syntázy a zvyšují aktivitu glykogen syntázy a akumulaci glykogenu, především v játrech a svalech . Akt navíc řídí homeostázu glukózy fosforylací a inhibicí FOXO1, transkripčního faktoru, který reguluje glukoneogenezi . Kromě toho mTORC2 podporuje syntézu glykogenu a snižuje glukoneogenezi v játrech .
Jak jsme již uvedli, je důležité zdůraznit, že živiny i inzulín aktivují mTOR, ale nadměrně aktivovaný mTOR dále způsobuje inzulínovou rezistenci nejméně dvěma mechanismy . S6K1 aktivovaný mTORC1 způsobuje fosforylaci a degradaci substrátu 1/2 inzulinového receptoru, čímž zhoršuje inzulinovou signalizaci. Ovlivněním proteinu 10 vázaného na receptor růstového faktoru může mTORC1 rovněž způsobovat inzulinovou rezistenci. Odstranění S6K1 stačí ke zlepšení citlivosti na inzulín u myší a hlodavců krmených tukem, zatímco aktivovaná dráha mTOR vede k poruše inzulínové signalizace a inzulínové rezistenci . U lidí infuze aminokyselin aktivuje dráhu mTOR/S6K1 a následně způsobuje inzulinovou rezistenci v kosterních svalech .
Takže nadměrná aktivace mTOR v játrech, svalech, tukových tkáních a slinivce vede k inzulinové rezistenci. Zpočátku mTORC1 stimuluje funkce β-buněk, což způsobuje zvýšenou sekreci inzulínu a expanzi a hypertrofii β-buněk. Osa mTORC2-Akt pozitivně ovlivňuje hmotnost β-buněk podporou proliferace a přežívání . V dalším průběhu chronické stimulace mTOR činí β-buňky rezistentní vůči IGF-1 a inzulínu, což podporuje buněčnou smrt . To znamená, že nadměrně aktivovaný mTORC1 v β-buňkách pankreatu způsobuje zvýšenou sekreci inzulínu, aby kompenzoval inzulínovou rezistenci, ale nakonec vede k selhání β-buněk.
Aktivita mTOR ovlivňuje také metabolismus lipidů. Signalizace podporuje lipogenezi v játrech. Prostřednictvím proteinu vázajícího sterolové regulační prvky (SREBP) mTOR podporuje lipogenezi v játrech . Inzulinem stimulovaný mTORC1 zvyšuje lipogenezi a ukládání lipidů, zatímco inhibuje lipolýzu, β-oxidaci a ketogenezi. Aktivovaný mTORC1 má vliv na tři lipázy: tukovou triglyceridovou lipázu (ATGL), hormonálně citlivou lipázu (HSL) a lipoproteinovou lipázu (LPL) . V adipocytech ATGL katalyzuje lipolýzu triacylglycerolu na diacylglycerol a HSL pak přeměňuje diacylglycerol na monoacylglycerol. mTORC1 snižuje aktivitu HSL a snižuje aktivitu extracelulární LPL, která je důležitá pro příjem lipoproteinů ve tkáních. Aktivace mTORC1 snižuje produkci ketolátek inhibicí aktivity PPAR-α v játrech .
Koordinací různých úrovní genové exprese mTORC1kontroluje hmotnost a funkce mitochondrií. Ztráta mTORC1 ve svalech myší snižuje oxidační funkci a svalovou hmotu, což vede k předčasné smrti . Ztráta mTORC1 nebo léčba rapamycinem snižuje expresi koaktivátoru 1-alfa (PGC-1α) aktivovaného peroxizomovým proliferátorem a inhibuje komplex PGC-1α s transkripčním faktorem jin-jang 1 YY1 . Rapamycin snižuje genovou expresi PGC-1alfa, receptoru souvisejícího s estrogenem alfa a jaderných respiračních faktorů, které jsou mitochondriálními transkripčními regulátory, což vede ke snížení exprese mitochondriálních genů a spotřeby kyslíku. YY1 reguluje expresi mitochondriálních genů a je společným cílem mTOR a PGC-1alfa. Inhibice mTOR má za následek selhání interakce YY1 a jeho koaktivaci PGC-1alfa, čímž dochází k útlumu mitochondriální oxidativní funkce .
Inzulínová rezistence v důsledku zvýšené aktivity mTOR, charakterizovaná zvýšenou jaterní glukoneogenezí, sníženou absorpcí glukózy svaly a apoptózou β-buněk pankreatu, vede nakonec k diabetu II. typu. Vezmeme-li v úvahu, že inzulinová rezistence a s ní spojené komplikace, jako je retinopatie, neuropatie a nefropatie, mohou předcházet diagnóze diabetu II. typu, nabízí se otázka možnosti prevence diabetických komplikací pomocí farmakologické inhibice dráhy mTOR.
4. Intolerance glukózy vyvolaná inhibitory mTOR
Je zřejmé, že mTOR má v metabolismu mnohostrannou úlohu a při nadměrné aktivaci v důsledku přetížení živinami a obezity se podílí na vzniku intolerance glukózy a inzulinové rezistence. Omezení příjmu kalorií, což znamená snížení příjmu kalorií při zachování odpovídající výživy, zlepšuje toleranci glukózy a citlivost na inzulín a prodlužuje délku života . Vzhledem k předpokladu, že rapamycin je mimetikem hladovění, byla navržena jeho role při zvrácení inzulinové rezistence. Akutní léčba rapamycinem (jednorázová injekce) zvyšuje citlivost na inzulin a vychytávání glukózy . U zdravých dobrovolníků jednorázová dávka rapamycinu jako předléčba ruší inzulinovou rezistenci vyvolanou výživou . Na rozdíl od výsledků akutní nebo intermitentní léčby rapamycinem zhoršuje chronická léčba rapamycinem homeostázu glukózy. Paradoxně vede chronická léčba rapamycinem ke glukózové intoleranci jak u zvířat, tak u lidí . Chronická léčba rapamycinem sice snižuje obsah tuku, ale zároveň podporuje inzulinovou rezistenci, glukózovou intoleranci a glukoneogenezi v játrech. Navzdory zlepšené inzulinové signalizaci v játrech potkanů léčených rapamycinem, která vzešla z blokády negativní zpětnovazební smyčky mTOR/S6K1, indukce glukoneogenní dráhy v játrech potencuje glukózovou intoleranci . Ačkoli bílá tuková tkáň a kosterní svaly přijímají glukózu normálně v reakci na kontinuální stimulaci inzulinem během chronické léčby rapamycinem, jaterní inzulinová rezistence se významně podílí na zhoršené homeostáze glukózy . Bylo prokázáno, že inzulinem zprostředkované potlačení jaterní glukoneogeneze je přímo zprostředkováno rapamycinem indukovaným narušením mTORC2 . Kromě inhibice mTORC2 přispívá chronická léčba rapamycinem k inzulinové rezistenci v důsledku neschopnosti aktivovat β-oxidaci mastných kyselin a ketogenezi, což vede k nerovnováze v metabolismu lipidů . Dlouhodobá léčba rapamycinem navíc vede ke snížení životaschopnosti β-buněk a snížení sekrece inzulinu, pravděpodobně prostřednictvím inhibice mTORC2 . Tato zvýšená toxicita β-buněk vyvolaná chronickou léčbou inhibitory mTOR by mohla být mostem vedoucím k rozvoji nového diabetu mellitu po transplantacích solidních orgánů, což si vynucuje potřebu vývoje strategií, jak tomuto nežádoucímu účinku zabránit.
5 . Úloha metforminu při zvratu inzulinové rezistence vyvolané inhibitory mTOR
Klinický význam inzulinové rezistence je spojen s ischemickou chorobou srdeční a ischemickou cévní mozkovou příhodou . Metformin, široce předepisovaný antidiabetikum, je biguanid a představuje první linii léčby diabetes mellitus II. typu . Nejenže snižuje hyperglykémii především snížením jaterní glukoneogeneze, ale také zvyšuje citlivost na inzulin a snižuje hladinu krevních lipidů . Kromě léčby diabetu mellitu II. typu však metformin prokázal svůj příznivý účinek i u onemocnění souvisejících se stárnutím, jako je rakovina a kardiovaskulární choroby . U všech těchto stavů souvisejících se stárnutím dosáhl metformin účinků podobných účinkům léčby rapamycinem. Několik epidemiologických studií potvrdilo, že léčba diabetu II. typu metforminem byla spojena se sníženým výskytem rakoviny a úmrtí souvisejících s rakovinou . Různé zvířecí experimentální modely rovněž prokázaly různé protinádorové a prolongační účinky v závislosti na dávce, pohlaví a věku při zahájení léčby metforminem .
Molekulární mechanismy působení metforminu jsou známy jen částečně. Bylo studováno více mechanismů účinku, které naznačují, že primárním způsobem účinku je inhibice mitochondriálního dýchacího řetězce (komplexu I). . V důsledku toho snížení energetického stavu buňky se zvýšením poměru AMP : ATP v buňce aktivuje AMP-aktivovanou proteinkinázu (AMPK), která inhibuje signalizaci mTORC1 v játrech, primárním místě působení metforminu, s různými následnými účinky . Při nižším dávkování vyžaduje metformin k inhibici mTORC1 AMPK a TSC, zatímco při vyšším dávkování je tento účinek na AMPK a TSC nezávislý . Každopádně metformin snižuje syntézu jaterních proteinů mechanismem, který implikuje inhibiční účinek na mTORC1 . Indukcí fosforylace GLUT4 enhancer faktoru metformin zvyšuje periferní příjem glukózy, a tím zvyšuje inzulinovou senzitivitu. Metformin navíc snižuje inzulinem indukovanou supresi oxidace mastných kyselin . Zdá se, že tento účinek lze přičíst stimulaci AMPK a snížení obsahu malonyl-CoA ve svalech.
Všechny tyto metabolické účinky jsou téměř totožné s účinky hladu, tedy dietního omezení. Bylo prokázáno, že myši léčené metforminem měly transkripční profil podobný myším vystaveným dietní restrikci . Ačkoli rapamycin i dietní restrikce inhibují lipogenezi a aktivují lipolýzu s následným zvýšením sérových hladin neesterifikovaných mastných kyselin, rapamycin na rozdíl od dietní restrikce neaktivuje β-oxidaci . Vzhledem k tomu, že dvě hlavní charakteristiky metabolického rozvratu způsobeného rapamycinem jsou stimulace glukoneogeneze v játrech a snížení β-oxidace, vnucuje se jako možné řešení metformin. Vzhledem k tomu, že snížená oxidace mastných kyselin je spojena s rozvojem inzulínové rezistence, mohla by metforminem navozená oxidace mastných kyselin přispět ke zvýšení citlivosti na inzulín. Přidání metforminu k chronické léčbě rapamycinem může poskytnout terapeutický přístup k léčbě inzulinové rezistence a dyslipidemie. Většina literatury pojednává o kombinovaném použití metforminu a rapamycinu za účelem léčby stárnutí a onemocnění souvisejících se stárnutím. Další možností navrhovanou pro prevenci, tedy léčbu metabolického rozvratu způsobeného rapamycinem, je intermitentní aplikace rapamycinu s ohledem na skutečnost, že po ukončení léčby rapamycinem jsou inzulinová rezistence a glukózová intolerance reverzibilní. Je zřejmé, že tento přístup nelze použít u pacientů léčených imunosupresivní terapií k prevenci rejekce transplantátu nebo u pacientů, kteří užívají inhibitory mTOR jako protinádorovou léčbu, kde terapie inhibitory mTOR musí být kontinuální.
Dosud provedená studie shrnula účinky rapamycinu na mTORC1 a mTORC2 a poukázala na skutečnost, že dlouhodobá léčba rapamycinem kromě mTORC1 narušuje také mTORC2, čímž způsobuje toxicitu β-buněk a inzulinovou rezistenci . Tento účinek inhibice mTORC2 byl potvrzen in vivo ve více tkáních, včetně jater, bílé tukové tkáně a kosterního svalstva . Vzhledem k předpokladu, že imunosupresivní účinky rapamycinu jsou zprostředkovány převážně prostřednictvím mTORC1, lze předpokládat, že inhibitory specifické pro mTORC1 by dosáhly stejných imunosupresivních účinků jako rapamycin, ale bez toxicity zprostředkované mTORC2. Tento předpoklad by mohl fungovat, pokud by se inhibitory mTOR používaly jako antiagingová léčiva, protože inhibicí mTORC1 by se dosáhlo požadovaných účinků tím, že by se zabránilo metabolickým poruchám způsobeným inhibicí mTORC2 .
Bylo by tomu tak, pokud by se inhibitory specifické pro mTORC1 používaly jako imunosupresiva? Zdá se, že důležité imunosupresivní účinky léčby inhibitory mTOR jsou zprostředkovány inhibicí jak mTORC1, tak mTORC2. Kromě inhibice proliferace T-buněk a blokády zrání dendritických buněk je jedním z charakteristických znaků imunoregulačních vlastností inhibitorů mTOR rozvoj Tregs, jejichž diferenciace a expanze je potlačena aktivitou mTORC2 . To znamená, že specifická inhibice mTORC1 v buňkách patřících do imunitního systému bez narušení mTORC2 může vést k nedostatečné imunosupresi.
Existují určité náznaky, že jiné rapalogy, jako je everolimus a temsirolimus, dosahují nižšího stupně inhibice mTORC2, a tím i nižšího stupně inzulinové rezistence, ale to je třeba ještě potvrdit v dalších studiích .
V každém případě nutnost trvalého používání inhibitorů mTOR po transplantacích solidních orgánů, jako je transplantace ledviny, brání režimu intermitentní aplikace rapamycinu nebo používání rapamycinu v menších dávkách. Ve snaze vyřešit tento problém, tj. zabránit inzulínové rezistenci a nově vzniklému diabetu po transplantaci ledviny, byla navržena kombinovaná léčba rapamycinem a metforminem . Tím, že metformin indukuje AMPK v klinicky relevantních dávkách, inhibuje mTORC1, což pomáhá snižovat dávky rapalogů a s nimi spojené nežádoucí metabolické účinky. Pokud pacienti s transplantovanou ledvinou mají , může být metformin předepsán k léčbě preexistujícího diabetes mellitus 2. typu nebo nově vzniklého diabetes mellitus .
6. Závěr
Snažíme se ukázat, že užívání metforminu je možné i za účelem prevence vzniku diabetes mellitus po transplantaci ledviny. Dosud nebyla provedena žádná studie, která by zkoumala roli metforminu v prevenci nově vzniklého diabetes mellitus po transplantaci. Výsledkem budoucího výzkumu mohou být klinická doporučení, která nám umožní lépe čelit nežádoucím účinkům zprostředkovaným rapalogem.
Konflikty zájmů
Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.
Poděkování
Tento článek byl podpořen granty Ministerstva vědy a technologie Srbské republiky (č. 175089 a 175097). Autoři rovněž děkují společnosti Hemofarm AD za další podporu pro zveřejnění tohoto článku.