Kyseliny mykolové u Mycobacterium tuberculosis.

M. tuberculosis produkuje tři hlavní typy mykolových kyselin: alfa-, methoxy- a keto-. Alfa-mykolové kyseliny tvoří nejméně 70 % mykolových kyselin organismu a obsahují několik cyklopropanových kruhů. Methoxy-mykolové kyseliny, které obsahují několik methoxy skupin, tvoří 10 až 15 % mykolových kyselin v organismu. Zbývajících 10 až 15 % mykolových kyselin tvoří keto-mykolové kyseliny, které obsahují několik ketonových skupin.

Mykolové kyseliny propůjčují M. tuberculosis jedinečné vlastnosti, které vzdorují léčbě. Zvyšují odolnost organismu vůči chemickému poškození a dehydrataci a omezují účinnost hydrofilních antibiotik a biocidů. Mykolové kyseliny také umožňují bakterii růst uvnitř makrofágů a účinně ji skrývají před imunitním systémem hostitele. Biosyntéza mykolátů je klíčová pro přežití a patogenezi M. tuberculosis. Dráha a enzymy byly objasněny a podrobně popsány. Podílí se na ní pět různých fází. Ty byly shrnuty následovně:

  • Syntéza nasycených mastných kyselin s přímým řetězcem C26 enzymem syntázou mastných kyselin-I (FAS-I), která poskytuje α-alkylovou větev mykolových kyselin;
  • Syntéza mastných kyselin C56 enzymem FAS-II, který poskytuje páteř meromykolátu;
  • Vedení funkčních skupin do meromykolátového řetězce četnými cyklopropanovými syntázami;
  • Kondenzační reakce katalyzovaná polyketidovou syntázou Pks13 mezi α-větví a meromykolátovým řetězcem před konečnou redukcí enzymem corynebacterineae mykolátreduktázou A (CmrA) za vzniku kyseliny mykolové; a
  • Přenos mykolových kyselin na arabinogalaktan a jiné akceptory, jako je trehalosa, prostřednictvím komplexu antigen 85

Dráhy syntázy mastných kyselin-I a syntázy mastných kyselin-II produkující mykolové kyseliny jsou spojeny enzymem beta-ketoacyl-(acyl-nosič-protein) syntázou III, často označovaným jako mtFabH. Nové inhibitory tohoto enzymu by mohly být potenciálně využity jako terapeutické látky.

Mykolové kyseliny vykazují zajímavé vlastnosti při kontrole zánětu. U experimentálního astmatu byla přírodními mykolovými kyselinami podpořena jasná tolerogenní odpověď. Přírodní extrakty jsou však chemicky heterogenní a zánětlivé. Organickou syntézou bylo možné získat různé homology z přírodní směsi v čisté formě a testovat je na biologickou aktivitu. Jedna podtřída se ukázala být velmi dobrým tlumičem astmatu, a to prostřednictvím zcela nového způsobu účinku. Tyto sloučeniny jsou nyní předmětem dalšího zkoumání. Druhá podtřída vyvolala buněčnou imunitní odpověď (Th1 a Th17), takže probíhají studie s cílem použít tuto podtřídu jako adjuvans pro očkování.

Přesná struktura mykolových kyselin zřejmě úzce souvisí s virulencí organismu, protože modifikace funkčních skupin molekuly může vést k útlumu růstu in vivo. Dále jedinci s mutacemi v genech zodpovědných za syntézu mykolových kyselin vykazují změněný kording

.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.