Na evropské úrovni byl vytvořen mezinárodní registr perihilárních nádorů léčených chirurgicky, který vede „International Cholangiocarcinoma Group for the Staging of PHC“. Tato skupina zveřejnila novou klasifikaci1 , která zohledňuje velikost nádoru spolu s biliárním, venózním, arteriálním, gangliovým a metastatickým postižením, a to předoperačně i pooperačně. Nicméně omezení této klasifikace spočívají v tom, že pouze popisuje charakteristiky nádoru a operaci, která má být provedena, aniž by dále rozdělovala pacienty do skupin nebo stadií podle těchto proměnných. V důsledku toho není možné vyvozovat prognostické závěry a není ani možné porovnávat výsledky různých skupin.

Předchozí publikace ukazují, že předoperační klasifikací, která se nyní nejčastěji používá k rozhodnutí o typu resekce, je Bismuthova-Corletteova klasifikace, zatímco k určení dlouhodobé prognózy se používá klasifikace TNM7.

Diagnostické strategie

Příznaky spojené s PHC jsou častěji: žloutenka (90 %), úbytek hmotnosti a bolesti břicha (35 %), pruritus (26 %) a akutní cholangitida (10 %).17 Vzhledem k těmto příznakům se počáteční diagnóza obvykle stanoví pomocí ultrazvuku břicha, a to je dobré screeningové vyšetření. Dalšími diagnostickými testy u tohoto typu nádoru by byly:

• –

  Dopplerovský ultrazvuk břicha: umožňuje zhodnotit arteriální a portální propustnost (trombózu), což může podmínit resekabilitu nádoru a terapeutickou strategii, i když není testem volby pro hodnocení cévního postižení.

• –

  Břišní počítačová axiální tomografie: je užitečná pro diagnostiku primárního nádoru a rozšíření onemocnění, s 80% senzitivitou při hodnocení rozšíření žlučových cest. Jedná se o techniku volby pro předoperační hodnocení cévní anatomie se senzitivitou 93 % při hodnocení arteriálního a 87 % při hodnocení portálního postižení. Má nízkou citlivost pro předoperační hodnocení postižení lymfatických uzlin (50 %).14,24 Je také užitečná při provádění volumetrických testů a výpočtu objemu jater, který zbývá po chirurgické resekci. Je také nejekonomičtějším vyšetřením pro předoperační staging.

• –

  Magnetická rezonance a magnetická rezonanční cholangiografie (RM-cholangiografie): nejlepší vyšetření pro diagnostiku primárního nádoru a pro hodnocení biliárního rozšíření. Má senzitivitu 86-100 %, je lepší než přímá cholangiografie a zároveň se jedná o neinvazivní vyšetření.25 Na druhou stranu má nízkou citlivost pro hodnocení vaskulárního postižení (73 %) a citlivost 80 % pro invazi do jaterního parenchymu.

• –

  Přímá cholangiografie: endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP) a transparietální jaterní cholangiografie (TPHC): ty nás informují o úrovni biliární obstrukce a umožňují odebrat vzorky z léze na cytologii, přičemž senzitivita je 20 %. V současné době byly v diagnostice nahrazeny MR-cholangiografií. Jsou velmi užitečné při předoperační biliární drenáži a při paliativní léčbě PHC se zavedením přednostně pokovených stentů.26-28

• –

  Endoskopický ultrazvuk: je užitečný pro hodnocení postižení ganglií v oblasti celiakálního kmene a peripankreatické oblasti, stanovení předoperačního stagingu a umožňuje odebrat tenkojehlovou aspirační biopsii.

• –

  Pozitronová emisní tomografie: je užitečná při studiu pacientů s podezřením na metastatické postižení i na postižení adenopatií v oblasti celiakálního kmene. Její senzitivita je kontroverzní a může se pohybovat od 38 % do 90 % v závislosti na publikovaných sériích.14,24,29

• –

  Nádorové markery: jejich užitečnost je omezená, nejčastěji se používá CA 19,9. V případě, že se jedná o nádorové markery, je jejich užitečnost omezená. Většina studií je hodnotila u neoplazií pankreatu a v menší míře u CC, aniž by specifikovala jejich lokalizaci nebo charakteristiky. Hladiny těchto markerů v séru jsou silně ovlivněny biliární obstrukcí a žloutenkou v důsledku jejich biliární eliminace. Byly navrženy různé normální hodnoty v závislosti na přítomnosti hepatopatie (300U/ml) nebo žloutenky (1000U/ml), zatímco u karcinomu pankreatu se dosahuje senzitivity vyšší než 70 % s úrovní specificity vyšší než 95 %. Jeho koncentrace u těchto pacientů značně kolísá a nekoreluje s velikostí nádoru, i když koreluje s metastatickým postižením. Senzitivitu a specificitu tohoto markeru lze zvýšit jeho kombinací s CEA, a to především u případů Lewis A negativních (neprodukujících CA 19.9).30

Z výše uvedených údajů lze vyvodit, že pro diagnostiku PHC obvykle zahajujeme studii pomocí ultrazvukového vyšetření. To se provádí v souvislosti s pacientem se žloutenkou, zatímco počítačová tomografie a MR-cholangiografie jsou nejlepšími stagingovými vyšetřeními, která lze doporučit před operací. Pro volumetrické vyšetření lze použít MR nebo počítačovou tomografii v závislosti na typu přístroje nebo počítačových programů, které jsou v jednotlivých nemocnicích k dispozici. V případě pochybností o rozšíření do lymfatických uzlin, které mohou kontraindikovat operaci, se doporučuje pozitronová emisní tomografie nebo aspirační endoskopie tenkou jehlou.

Kritéria neresekovatelnosti

Operace je jedinou kurativní léčbou PHC a nabízí nejlepší dlouhodobé přežití. Kritéria přijatá pro chirurgickou resekci se v posledních letech rozšířila, od kritérií popsaných původně týmem z Memorial Sloan Kettering Cancer Center Burke et al.31 v roce 1998 až po nedávné zavedení přístupů využívajících cévní resekci a rozšířenou hepatektomii.3,5,32-34 Kritéria neresekability se v jednotlivých nemocnicích liší a nejrozšířenější jsou: cévní postižení na jedné straně s kontralaterálním postižením žlučových cest až po rozdělení radikálů druhého stupně, vzdálené jaterní metastázy, cévní postižení obou jaterních laloků, extrahepatální nebo peritoneální postižení a adenopatické postižení celiakálního kmene, horní mezenterické tepny nebo paraaortální oblasti.3,5,8,31

V multicentrické studii publikované De Jongem a kol.34 , která analyzovala 305 pacientů operovaných pro PHC v 7 různých centrech v USA a Evropě a která zahrnovala pacienty s portálním postižením, byly v multivariační analýze jedinými 2 statisticky významnými prognostickými faktory postižení resekčního okraje a postižení lymfatických uzlin (P=,02). Ve studii publikované Ebatou a kol.15 , která analyzovala 1352 pacientů operovaných v 8 japonských nemocnicích pro PHC s kurativním záměrem, ukázala multivariabilní analýza statisticky významných prognostických faktorů, že jimi jsou: vaskulární invaze, invaze pankreatu, postižení lymfatických uzlin, přítomnost metastáz a postižení resekčního okraje. Postižení lymfatických uzlin a metastázy byly faktory, které vedly k horšímu přežití po 5 letech ve srovnání s ostatními (10 %, 20 % a 63 %). Tyto výsledky podporují použití chirurgického zákroku u těchto nádorů, pokud je i přes lokální rozšíření možné provést R0 resekci, vzhledem k tomu, že je možné prodloužit přežití na 5 let bez ohledu na lokální rozšíření.

Vzhledem ke všem výše uvedeným skutečnostem se doporučuje posuzovat každý případ individuálně a použít chirurgický zákrok, pokud je možné dosáhnout R0 resekce při absenci vzdálených metastáz nebo postižení peritonea. Oboustranné biliární a lokální cévní postižení by proto nemělo být kritériem neresekability, pokud je možné operovat při zachování více než 30 % objemu jater a dosažení onkologické resekce.

Terapeutické strategieBiliární drenáž

Vzhledem k tomu, že většina pacientů s PHC debutuje se žloutenkou, je jedním z nejdůležitějších dilemat užitečnost předoperační biliární drenáže. Ta však není prosta komplikací a ty, které jsou spojeny s ERCP se zavedením stentu, jsou: pankreatitida, perforace duodena, migrace duodena, obstrukce katétru a především cholangitida. Drenáž pomocí CTPH představuje nižší frekvenci předoperační cholangitidy, ale je spojena s krvácením, migrací katétru, až 5% šířením nádoru v trajektorii katétru a nepříjemnými pocity a bolestí ve vstupní zóně. Celkově je podle publikovaných studií s ERCP spojena morbidita ve výši 60 % a odpovídající hodnota pro CTPH je 31 %.14,35

Z výše uvedených důvodů byla užitečnost předoperační biliární drenáže při hepatobiliopankreatické chirurgii zpochybněna.36,37 Tyto studie, které zahrnují všechny typy hepatobiliární chirurgie, ukázaly, že předoperační biliární drenáž u pacientů se žloutenkou zvyšuje přidruženou morbiditu, aniž by zlepšila přežití, především zvyšuje komplikace zahrnující infekce. Evropská multicentrická studie publikovaná v roce 2013 Fargesem a spol.38 retrospektivně analyzovala 366 pacientů, kteří podstoupili hepatektomii nebo rozšířenou hepatektomii a biliární resekci z důvodu PHC. Byli klasifikováni podle toho, zda byla či nebyla provedena předoperační biliární drenáž. Skupinu bez předoperační drenáže (non-PBD) tvořilo 186 pacientů a skupinu s biliární drenáží (PBD) 180 pacientů. Skupiny byly homogenní z hlediska věku, stadia nádoru a portální resekce. Ve skupině s PBD bylo provedeno více pravostranných hepatektomií (56 % oproti 44 %). Při porovnání obou skupin podle typu provedené operace vykazovali pacienti, u nichž byla provedena pravostranná hepatektomie, vyšší počet pooperačních selhání jater, pokud patřili do skupiny bez PBD, s incidencí 16 % oproti 4 % ve skupině s PBD (P=,009). V multivariabilní analýze faktorů spojených s vyšší mortalitou ve skupině s pravostrannou hepatektomií byla statisticky významným faktorem hladina bilirubinu pod 3 mg/dl před operací. Pokud však byly porovnány obě skupiny pacientů s levostrannou hepatektomií, ve skupině s PBD se vyskytoval vyšší počet pooperačních sepsí, a to s incidencí 6 % ve srovnání s 0 % ve skupině bez PBD (P=,014). Tato studie ukazuje, že ačkoli je pravda, že biliární drenáž zvyšuje výskyt pooperační sepse, biliární drenáž by měla být prováděna u těch pacientů, kteří se chystají podstoupit pravostrannou hepatektomii, aby se snížila morbidita spojená s pooperačním selháním jater, a tuto teorii podporují i další studie.39 Vzhledem k tomu, že při léčbě PHC jediné studie, které prokázaly vyšší přežití, jsou ty, které podporují rozsáhlé resekce k dosažení R0 resekce, doporučuje se biliární drenáž v případě, že je indikována operace, která si případně vyžádá rozsáhlou hepatektomii více než 50 % objemu jater nebo trisegmentektomii, nebo pokud je přítomna cholangitida. O hraniční hodnotě hladiny bilirubinu pro indikaci drenáže se vedou spory, mezi nejčastěji používané patří >10mg/dl.5,37 Doporučuje se provést biliární drenáž pomocí CTPH s umístěním zevní drenáže, čímž se zabrání manipulaci s nádorem. Tento postup má nižší výskyt infekcí než CPRE a umožňuje u pacientů s jednostrannou drenáží, u nichž nedojde k normalizaci hladiny bilirubinu, použít oboustrannou biliární drenáž.35,40

Diseminace nádoru v místě vpichu byla popsána až v 5-10 % případů, kdy byla použita CTPH,14,24 ačkoli tyto studie neuvádějí, kdy byla použita zevní nebo vnitřní-zevní drenáž, a nezohledňují dobu, která uplynula do operace. Někteří autoři doporučují použití endoskopicky umístěné nazobiliární drenáže, aby se zabránilo diseminaci v místě punkce, s nižším výskytem cholangitidy a obstrukce stentu, než je tomu v případě CPRE.41 Stejné studie však přiznávají obtížnost předoperační bilaterální biliární drenáže pomocí tohoto systému, což brání normalizaci hladin bilirubinu před operací u pacientů, u nichž selhala jednostranná drenáž.42

Pro snížení morbidity spojené s infekcemi po předoperační biliární drenáži se navrhuje, aby byla žluč po drenáži a během operace systematicky kultivována. Několik studií prokázalo, že 78-94 % těchto kultur je pozitivních u pacientů s drenáží, na rozdíl od 20-30 % u pacientů bez drenáže,43-45 a nejčastěji izolovaným organismem je enterokok. Tyto skupiny obhajují používání profylaktických antibiotik, která sice zvyšují rezistenci izolovaných druhů k antibiotikům, ale v publikovaných studiích se ukazuje, že se tím dosahuje podobné morbidity pooperačních infekcí jako u nedrenovaných skupin. Zvolené antibiotikum závisí na kultivaci a antibiogramu, ačkoli většina skupin použila alespoň cefalosporin třetí generace nebo fluorochinolony + metronidazol, pokud nebyla k dispozici kultivace nebo pokud byla negativní.43,44,46

Paliativní biliární drenáž se používá u pacientů, kteří nemohou podstoupit resekci. Drenáž může být provedena pomocí ERCP s ponecháním potaženého kovového stentu nebo pomocí CTPH v případech, kdy není možné dosáhnout správné drenáže obou žlučových cest pomocí ERCP.

Takto definitivně by měla být předoperační biliární drenáž použita u všech pacientů s bilirubinem vyšším nebo rovným 10 mg/dl a u těch, kde jaterní resekce bude představovat více než 50 % objemu jater. Typ přístupu závisí na nemocnici, ačkoli se doporučuje CTPH se zevní drenáží, aby se zabránilo manipulaci s nádorem a nižšímu výskytu cholangitidy. Někteří autoři doporučují, aby drenovaní pacienti dostávali profylakticky antibiotika vhodná pro jejich žlučové kultury.

Předoperační portální embolizace

Předoperační portální embolizace byla popsána v 80. letech 20. století, nejprve Makuuchim a spol.47 a poté Kinoshitou a spol.48 Cílem portální embolizace je zvětšit zbývající objem jater v těch případech, kdy je v předoperační volumometrii považován za nedostatečný, a snížit tak pravděpodobnost pooperačního selhání jater. V metaanalýze, kterou nedávno publikovali Higuchi a Yamamoto49 a která zahrnovala 836 pacientů s PHC s předoperační portální embolizací, byla morbidita 1 % a mortalita 0,09 %. Progrese nádoru během zákroku, která zabránila operaci, činila 19,4 %. Tyto výsledky podporují myšlenku, že její použití u PHC je opodstatněné u těch pacientů, u nichž zbývající předoperační objem jater činí méně než 30 %.

Stagingová laparoskopie

S rozvojem senzitivity a specificity neinvazivních zobrazovacích vyšetření v posledních letech ustupuje stagingová laparoskopie do pozadí. Nejdůležitějšími kritérii neresekability jsou postižení lymfatických uzlin, rozšíření žlučových cest a cévní invaze. Ta se při laparoskopii, jejíž přesnost a účinnost již několik let klesá, hodnotí obtížně. Svědčí o tom nedávná revize Rotellara a Parda,50 v níž přesnost a účinnost činily v roce 2002 41 %, resp. 72 %, a ve studiích publikovaných v roce 2011 14 %, resp. 32 %. Tento pokles je způsoben především zlepšením neinvazivních testů, jako je MR-cholangiografie. Její účinnost se zvyšuje, pokud jsou vybráni pacienti s vysokým rizikem výskytu peritoneální diseminace nebo jaterních metastáz, čímž se předchází zbytečným laparotomiím.50-52 Neinvazivní zobrazovací techniky se doporučují u pokročilých stadií (T2/3/4), která představují možné pokročilé postižení peritonea nebo lymfatických uzlin a která nelze před vytvořením předoperační biliární drenáže punktovat pomocí echoendoskopie. Vždy provádíme stagingovou laparoskopii s využitím intraoperačního ultrazvukového vyšetření, abychom zlepšili citlivost na lokoregionální postižení a postižení lymfatických uzlin.53

Chirurgická léčba

Chirurgická léčba je stále jedinou kurativní léčbou PHC,3,14 a dosahuje 20-40% míry přežití po 5 letech (tabulka 2).10,11 Chirurgická resekce musí být provedena vždy, pokud je možné dosáhnout R0 resekce. Hlavními faktory, které ovlivňují přežití po operaci, jsou postižení resekčních okrajů, a to buď mikroskopicky (R1), nebo makroskopicky (R2) spolu s postižením lymfatických uzlin (N1 a N2).14,17,44,54 Několik studií prokázalo, že přežití se zvyšuje, pokud je resekce rozšířena tak, aby vznikly negativní okraje.3,5,33,45 Navrhované techniky zahrnují rozšířenou hepatektomii s resekcí kaudálního segmentu, biliární resekci, hilovou lymfadektomii až po celiakální kmen a rekonstrukci s hepatojejunostomií.

„No-touch technika“ poprvé popsaná Neuhausem a kol.32. spočívá v blokové resekci jaterního hilu bez manipulace s nádorem, což zvyšuje přežití pacientů na 5 let ve více než 15 % případů.3,33,34,55 Tato technika v podstatě spočívá v resekci portální žíly a pravé jaterní tepny, pokud jsou v blízkosti nádoru, čímž se zabrání jejich disekci, pokud by to znamenalo manipulaci s nádorem, spolu s kompletní resekcí žlučových cest s širokou lymfadenektomií až ke kořeni celiakálního kmene a rekonstrukcí s hepatikojejunostomií. Bude vhodnější vybrat pravý jaterní lalok (základní „nedotyková technika“ podle Neuhause)33 za podmínky, že rozšíření nádoru umožní zahrnout pravou jaterní tepnu, která je nejblíže nádoru. Tento typ radikální operace vede k přijatelné míře pooperační morbidity, která činí 50-70 % v závislosti na dané sérii, s mortalitou 10-20 %.3,5 Přežití pacientů s PHC po 5 letech činí 20-40 %, zatímco publikované studie, které zahrnují portální resekci, a série využívající „techniku bez doteku“ dosahují 58 % po 5 letech (obr. 2 a 3).3,5,33

Obr. 2.

Levá hepatektomie pro Klatskinův tumor s resekcí portální žíly: (A) pravá jaterní tepna horního mezenteria; (B) portální žíla.

(0.2MB).