KBG syndrom (Orpha 2332; MIM 148050) byl poprvé popsán v roce 1975 Herrmannem a spol. jako nový „malformační/retardační syndrom“ ve třech rodinách. Společným nálezem v těchto rodinách bylo opoždění vývoje, malý vzrůst, dysmorfní rysy a makrodoncie. Stav byl pojmenován KBG syndrom podle iniciál příjmení tří původních rodin . Ačkoli byl původně popsán jako autozomálně dominantní stav, pozdější zprávy ukázaly, že muži jsou postiženi mnohem závažněji než ženy; proto po mnoho let zůstávala možnost dědičnosti vázané na chromozom X. Další rodiny potvrdily autozomálně dominantní dědičnost, která byla potvrzena průkazem kauzálních variant ANKRD11 u postižených jedinců . Stále není známo, proč jsou ženy postiženy méně závažně.

Epidemiologie

Bylo zaznamenáno více než 100 případů KBG syndromu . KBG syndrom byl původně považován za poměrně vzácný, nicméně vzhledem k mírným rysům je pravděpodobně poddiagnostikován . Znaky jsou obvykle přítomny již při narození, ale mohou být obtížně rozpoznatelné, dokud se neprojeví opoždění vývoje nebo dokud se neprořežou stálé zuby. Také je pravděpodobné, že tento syndrom je méně často diagnostikován, protože rysy nejsou závažné a poměrně běžné mezi jinými poruchami . Syndrom je panetnický.

Klinické nálezy a přirozený průběh

Následující přehled ukazuje typické nálezy KBG syndromu:

Kraniofaciální nálezy (60-80 % hlášených jedinců): Trojúhelníkovitý obličej, brachycefalie, synofrie a hypertelorismus. Častý je také výrazný vysoký nosní můstek, předsunuté nosní dírky, dlouhé philtrum a tenký horní ret (obr. 1).

Zubní nálezy (85 % hlášených jedinců): Makrodoncie, zejména stálých horních centrálních řezáků, je hlavním nálezem a je přítomna u většiny, ale ne u všech postižených jedinců . Obvykle je definována jako větší nebo rovna 10 mm u mužů a 9,7 mm u žen . Lze také pozorovat rozštěp zubů, lopatkovité řezáky, hypoplazii skloviny, oligodoncii, zubní jamky a nadpočetné mamelony (zaoblené výčnělky přítomné na řezné hraně řezáku) (obr. 2).

Skeletální nálezy (75 % hlášených jedinců): Anomálie skeletu jsou u postižených jedinců časté a variabilní. Nejčastější jsou kostní anomálie . U více než poloviny pacientů s KBG syndromem se také vyskytuje malý vzrůst (pod -1 SD) . Dalším nálezem je opožděný kostní věk . Může být také pozorována velká přední fontanela s opožděným uzávěrem . Další abnormality mohou zahrnovat abnormální žebra, brachydaktylii, klinodaktylii, kyfózu, skoliózu, dysplazii kyčlí, abnormality hrudní kosti a wormské kosti v lebce . (Obr. 3).

Neurologické nálezy

Intelektuální schopnosti v dětství (93 % hlášených jedinců mělo opožděný vývoj): Kognitivní schopnosti mohou být u jednotlivých jedinců značně variabilní. Většina pacientů bude mít určitý stupeň vývojového opoždění, zejména v oblasti řeči . Nebyly hlášeny žádné případy regrese. Průměrný věk pro chůzi byl 21 měsíců . Průměrný věk pro první slova byl 36 měsíců . Některé děti navštěvují běžné třídy, zatímco jiné vyžadují speciální vzdělávání .

Intelektuální schopnosti v dospělosti: Není neobvyklé, že verbální IQ převyšuje výkonové IQ. Stupeň postižení se může pohybovat od lehkých poruch učení, zejména u žen, až po středně těžké mentální postižení, zejména u mužů . Ukončení běžné střední školy bez další podpory se zdá být vzácné; někteří hlášení dospělí však dokončili odbornou školu. Více než polovina měla práci a byla soběstačná .

Záchvaty (až 50 % hlášených osob): U pacientů byly hlášeny abnormality EEG se záchvaty nebo bez nich. Věk nástupu může být od kojeneckého věku až po dospívající . Typ epilepsie je nespecifický, i když nejčastější jsou tonicko-klonické záchvaty. Léčba antiepileptiky se ve většině případů ukázala jako účinná. U mnoha pacientů dochází po ukončení dospívání k ústupu příznaků .

Malformace mozku: Byly zaznamenány některé mozkové abnormality, i když jsou variabilní a nejsou zahrnuty jako součást navrhovaných diagnostických kritérií. Mezi tyto abnormality patří hypoplazie mozečkového vermis , zvětšená cysterna magna, malformace Chiariho I, meningomyelokéla a periventrikulární nodulární heterotopie . Četnost mozkových anomálií nebyla ve velkých kohortách stanovena.

Psychiatrické (50-70 % hlášených jedinců): Problémy s chováním jsou u pacientů s KBG syndromem běžné, i když mohou být variabilní. Mírnější problémy mohou zahrnovat špatnou koncentraci a neklidné pohyby. Závažnější problémy mohou zahrnovat obsese a zhoršení chování při změně rutiny. Úzkost a plachost nejsou neobvyklé, stejně jako zprávy o potížích s pochopením sociálních situací. . Zatímco problémy s chováním jsou u těchto jedinců běžné, poruchy autistického spektra byly hlášeny s různou četností, což naznačuje zkreslení při zjišťování .

Sluch (25-31 % hlášených jedinců mělo ztrátu sluchu): Bylo prokázáno, že opakované záněty středního ucha způsobují u některých pacientů s KBG ztrátu sluchu. V souvislosti s tímto onemocněním byly hlášeny všechny typy ztráty sluchu, převodní, smíšená a senzorineurální, přičemž převodní ztráta je nejčastější. Byly hlášeny i další otolaryngolické problémy, jako je měkký rozštěp patra, bifidní uvula a velofaryngeální insuficience .

Gastrointestinální nálezy: U pacientů s KBG syndromem byly hlášeny potíže s krmením, gastroezofageální refluxní choroba a zácpa .

Další nálezy: Nesestouplá varlata byla hlášena u 25-35 % mužů . U KBG syndromu byly hlášeny různé oční nálezy. I když nejsou časté, patří mezi ně strabismus, vrozená oboustranná katarakta, vysoká myopie a megalokornea . U některých jedinců byla hlášena pokročilá puberta, která vyžadovala léčbu. Srdeční vady byly hlášeny přibližně u 10-26 % jedinců, mimo jiné včetně defektů síňového septa (ASD) a komorového septa (VSD) . Byla také hlášena hypertrichóza .

Diagnostika KBG syndromu

Klinická diagnóza KBG syndromu by měla být podezřelá u jedince se dvěma nebo více nálezy zvýrazněnými hvězdičkou NEBO jedním nálezem zvýrazněným hvězdičkou s nejméně dvěma dalšími nálezy:

• ▪▪ *Makrodoncie stálých horních centrálních řezáků

• ▪ *Opoždění vývoje nebo lehké/středně těžké mentální postižení nebo potíže s učením spojené s problémy s chováním

• ▪ *Charakteristický vzhled obličeje

• ▪ *Post-natální krátký vzrůst

• ▪▪ *Příbuzný 1. stupně s KBG syndromem

• ▪ Vodivá nedoslýchavost v důsledku opakovaných zánětů středního ucha

• ▪ Palatální abnormality

• ▪ Nálezy na vlasech (např. nízká linie vlasů, hrubé vlasy)

• ▪ Opožděný kostní věk (>2SD pod průměrem)

• ▪ Velká přední fontanela s opožděným růstem kostí (>2SD pod průměrem) uzavřením

• ▪ Nálezy na rukou

• ▪ Kostovertebrální anomálie

• ▪ Skolióza

• ▪ Skolióza

• ▪ EEG abnormality se záchvaty nebo bez nich

• ▪ Potíže s krmením

• ▪ Kryptorchismus u mužů

Diagnózu potvrzuje patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta DNA zahrnující gen ANKRD11. Nepřítomnost mutace genu ANKRD11 nevylučuje diagnózu syndromu KBG.

Etiologie

Jednotlivé nukleotidové varianty a malé indely v rámci genu ANKRD11 představují přibližně 83 % patogenních variant a větší varianty s počtem kopií (většinou delece) zahrnující gen ANKRD11 detekovatelné pomocí chromozomální mikroarray představují přibližně 17 % .

V současné době neexistují žádné definitivní korelace mezi genotypem a fenotypem. Předběžné důkazy naznačují, že jedinci s mikrodelecí zahrnující pouze ANKRD11 mají tendenci mít menší neurologické postižení než nositelé intragenové mutace . Zdá se, že jedinci s větší delecí zahrnující ANKRD11 a další okolní geny mají zvýšené riziko neurobehaviorálních abnormalit . Bylo také zjištěno, že jedinci s mikrodelecí mají vyšší výskyt vrozených srdečních vad, astigmatismu a trombocytopenie než jedinci s intragenní mutací .

Syndrom je považován za plně penetrantní s variabilní expresivitou. Muži bývají z neznámých důvodů postiženi závažněji než ženy . Běžně se uvádí vnitrodružinová variabilita .

Diferenciální diagnostika

Přestože je mnoho znaků přítomno od narození, může být obtížné jej diagnostikovat kvůli mírným nebo nejasným znakům, které se překrývají s jinými syndromy . Mírný syndrom Cornelia de Lange (CdLS) má mnoho podobných nálezů včetně obličejových rysů, opoždění vývoje, růstové retardace, ztráty sluchu a kryptorchismu. Jedinci s CdLS však mají obvykle menší obvod hlavy a vyšší stupeň mentálního postižení . Syndrom Russella Silvera (RSS) se rovněž překrývá se syndromem KBG a vykazuje podobné rysy obličeje, opoždění vývoje, růstovou retardaci a kryptorchismus. Pro jedince s RSS je však typická prenatální růstová retardace a asymetrie končetin . Aarskogův syndrom má podobné rysy jako KBG syndrom, včetně malého vzrůstu, obličejových rysů, makrodoncie, brachydaktylie, anomálií obratlů a kryptorchismu. Tito jedinci však mají obvykle normální IQ a charakteristický šálový šourek .

Molekulární charakteristika ANKRD11

Byly zaznamenány intragenní varianty a mikrodelece včetně ANKRD11, které vedou k syndromu KBG . Sedmdesát devět z 86 dříve hlášených variant ANKRD11 u pacientů se syndromem KBG je zkracujících a většina z nich se shlukuje do devátého exonu (NM_013275.5), přičemž dosud bylo hlášeno pouze několik rekurentních mutací (obr. 4, doplňkový soubor 1: tabulka S1). Byly hlášeny pouze čtyři missense varianty ANKRD11 způsobující KBG syndrom (obr. 4, doplňkový soubor 1: tabulka S1). U některých heterozygotů s missense variantami však byl fenotyp buď mírný, nebo chyběl; missense varianty je třeba interpretovat s opatrností. Potvrzení kauzality vzácných missense variant vyžaduje více nepříbuzných postižených jedinců se stejnou variantou nebo ko-segregaci variant s fenotypem u familiárních případů. De novo missense varianta u osoby s vysokým klinickým podezřením podporuje diagnózu. Prevalence zkracujících variant ukazuje na haploinsuficienci jako základní příčinu onemocnění . Tento mechanismus podporují zprávy o mikrodeleci vedoucí k úplné ztrátě kódující oblasti ANKRD11 . U pacientů, kteří jsou nositeli varianty, jež ponechává N-konec proteinu neporušený, však může být dominantně negativní mechanismus účinku nahrazen haploinsuficiencí .

ANKRD11 se nachází na dlouhém raménku chromozomu 16 a kóduje protein 11 obsahující ankyrinovou opakovací doménu. ANKRD11 obsahuje čtyři domény: doménu ankyrinových repetic, doménu aktivace transkripce a dvě domény represe transkripce (obr. 4). Předchozí zprávy ukazují, že ANKRD11 se primárně lokalizuje v jádře . ANKRD11 přímo interaguje s nádorovým supresorovým proteinem TP53 a bylo prokázáno, že jeho množství kolísá během progrese buněčného cyklu . Působí také jako koregulátor. ANKRD11 interaguje s koaktivátory p160 a několika korepresory HDAC, což vede k inhibici transkripční aktivace závislé na ligandu . Nedávno se ukázalo, že ANKRD11 reguluje nervový vývoj tím, že řídí acetylaci histonů a genovou expresi .

Myší model

Myší ortolog Ankrd11 má 79% identitu na úrovni aminokyselin s lidským ANKRD11. Chemicky indukovaný (N-ethyl-N-nitrosourea; ENU) mutagenetický screening vytvořil alelu Ankrd11Yod/+, missense mutaci na vysoce konzervovaném zbytku (E2502K) . Myš Ankrd11Yod/+ nebo Yoda byla popsána ještě před identifikací mutací ANKRD11 u KBG syndromu. Myši Yoda mají kraniofaciální anomálie, které zahrnují deformované nosní kosti, zkrácené čumáky a širší lebky a jsou podobné kraniofaciálním anomáliím pozorovaným u syndromu KBG. Myši Yoda vykazují také neuroanatomické poruchy, jako jsou neurony chybně rozmístěné kolem postranních komor, a behaviorální abnormality, které jsou podobné těm, které jsou pozorovány u lidí s KBG syndromem .

Klinický management

Pro KBG syndrom nejsou publikovány žádné formální pokyny pro management. Po stanovení počáteční diagnózy byly navrženy následující postupy:

• Kardiologie: odeslání na kardiologii k provedení echokardiografického vyšetření

• Otolaryngologie: ORL: posouzení patra a pravidelné vyšetření sluchu

  • ○ pokud se zánět středního ucha opakuje, měl by ORL zvážit zavedení tympanostomické trubičky

• Oftalmologie: vyšetření sluchu a pravidelné vyšetření sluchu

  • Oftalmologie: pokud se zánět středního ucha opakuje, měl by ORL zvážit zavedení tympanostomické trubičky

• vyhodnocení krátkozrakosti, šilhání a dalších očních abnormalit

• Stomatologie: vyhodnocení makrodoncie, oligodoncie a hypoplazie skloviny

• Neurologie: vyhodnotit abnormální EEG nebo záchvaty

  • ○ záchvaty obvykle reagují na léčbu léky

• Endokrinologie: nové důkazy naznačují, že růstový hormon může být úspěšný při léčbě malého vzrůstu. Odeslání na endokrinologii, pokud jsou přítomny problémy s pubertou

• Urologie: zhodnocení nesestouplých varlat

• Výživa: pokud jsou přítomny problémy s výživou, je třeba konzultovat dietologa

• Terapie: pro opožděný vývoj a problémy s chováním. Intervence ve škole, pokud jsou přítomny poruchy učení.

Prognóza

Kognitivní: KBG syndrom může být poměrně variabilní, pokud jde o kognitivní schopnosti postižených jedinců. Nebyly zaznamenány žádné zprávy o regresi. Většina dětí bude vyžadovat podporu v rámci třídy, některé budou potřebovat speciální vzdělávání. . Dokončení běžné střední školy bez další podpory se zdá být vzácné; někteří dospělí však podle zpráv dokončili odbornou školu. Více než polovina měla práci a byla soběstačná . Někteří byli schopni žít zcela samostatně, zatímco jiní vyžadovali určitou pomoc s úkoly v domácnosti, například s financemi. Některé postižené ženy měly děti a vychovávaly je s další pomocí manžela nebo jiných členů rodiny .

Záchvaty: U mnoha pacientů dochází k ústupu příznaků po ukončení dospívání .

Růst: Krátký vzrůst je běžný, ačkoli nové důkazy naznačují, že růstový hormon může být úspěšný při léčbě krátkého vzrůstu .