Kombinace imunoterapie s inhibitory BRAF nebo MEK

Existuje stále více důkazů, že použití inhibitorů BRAF nebo MEK může vést k aktivaci imunitního systému a že to má souvislost s klinickou odpovědí. Bylo zaznamenáno významné zvýšení infiltrace nádoru CD4+ a CD8+ T-buňkami po léčbě vemurafenibem nebo dabrafenibem a toto zvýšení intratumorální hustoty T-buněk koreluje se zmenšením velikosti nádoru a zvýšením nekrózy (Wilmott et al., 2012). V biopsiích pacientů s progresí onemocnění byla navíc intratumorální hustota CD4/CD8+ T-buněk snížena na úroveň pozorovanou před léčbou inhibitorem BRAF. Tato zjištění naznačují, že inhibitory BRAF mohou zvýšit schopnost cytotoxických T buněk infiltrovat metastazující melanom. Jiné studie in vitro ukázaly, že léčba buněčných linií inhibitorem BRAF indukuje expresi povrchových antigenů melanomových buněk, které stimulují rozpoznávání melanomových buněk antigenně specifickými T-lymfocyty. V reakci na inhibitory BRAF, které vyvolaly imunitní odpověď, byla rovněž pozorována zvýšená míra nekrózy a apoptózy (Wargo, Cooper, & Flaherty, 2014).

Proběhlo několik klinických studií, které hodnotily kombinaci cílených inhibitorů BRAF/MEK s imunoterapií. Do studie fáze I se současným podáváním vemurafenibu a ipilimumabu byli zařazeni pacienti naivní na předchozí léčbu (Ribas, Hodi, Callahan, Konto, & Wolchok, 2013). První kohorta šesti pacientů dostávala obě látky v plných schválených dávkách, počínaje náběhovým obdobím 1 měsíce s podáváním jedné dávky vemurafenibu 960 mg dvakrát denně, po němž následovaly čtyři infuze ipilimumabu 3 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny a souběžné podávání vemurafenibu dvakrát denně. Ke zvýšení hladin aminotransferáz stupně 3 došlo u čtyř pacientů. Ve druhé kohortě šesti pacientů zařazených s nižší dávkou vemurafenibu 720 mg dvakrát denně s plnou dávkou ipilimumabu se zvýšené hladiny aminotransferáz objevily u prvních čtyř pacientů. Kromě toho se u dvou pacientů (po jednom v každé kohortě) vyskytlo zvýšení hladin celkového bilirubinu stupně 2-3 se současným zvýšením hladin aminotransferáz 3. stupně. Všechny jaterní nežádoucí účinky v obou kohortách byly asymptomatické a reverzibilní po přerušení podávání studovaných léčivých přípravků nebo po podání glukokortikoidů. Tato studie však byla uzavřena pro další nábor pacientů z důvodu závažné jaterní toxicity.

Vemurafenib byl také studován v kombinaci s anti-PD-L1 látkou atezolizumabem ve studii fáze I (Sullivan et al., 2016a). Do studie byly zařazeny tři různé kohorty pacientů. První kohorta dostávala vemurafenib 720 mg dvakrát denně se současným podáváním atezolizumabu 20 mg/kg intravenózně (IV) každé 3 týdny. Druhá kohorta začala plnou dávkou vemurafenibu 960 mg dvakrát denně a poté pokračovala po 56. dni dávkou 720 mg dvakrát denně současně s atezolizumabem v dávce 15 mg/kg intravenózně každé 3 týdny. Třetí kohorta dostávala vemurafenib 960 mg dvakrát denně až do 28. dne, kdy přešla na nižší dávku 720 mg dvakrát denně s fixní dávkou atezolizumabu 1200 mg. Předběžné údaje o 17 pacientech uvádějí ORR 76 % u všech pacientů; ORR byla 33 % u první kohorty, 75 % u druhé kohorty a 100 % u třetí kohorty. Medián trvání odpovědi byl 20,9 měsíce (6,9, nebylo dosaženo). Nežádoucí příhody 3. stupně související s atezolizumabem se u všech pacientů vyskytovaly ve 41 %, s vyšším výskytem v první kohortě (65 % oproti 33 % a 38 % ve druhé a třetí kohortě). Nežádoucí příhody 3. stupně související s vemurafenibem se během kombinovaného období vyskytly u 59 % pacientů (100 % v souběžné kohortě a 50 % v rozložených kohortách). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí příhody stupně 4-5 související s léčbou. Závažné nežádoucí příhody související s léčbou zahrnovaly pyrexii a dehydrataci (n=1), které byly vyřešeny. Žádná toxicita související s atezolizumabem nevedla k přerušení léčby. Rozložené dávkování atezolizumabu a vemurafenibu po náběhu vemurafenibu bylo lépe tolerováno než současné dávkování. Tato studie zahrnuje také probíhající čtvrtou rozšiřující kohortu, ve které pacienti dostávají 28denní úvodní fázi léčby kobimetinibem plus vemurafenibem, po které následuje trojkombinace vemurafenibu 720 mg, kobimetinibu 60 mg a atezolizumabu 800 mg. Předběžné údaje od 29 pacientů naznačují, že tato trojkombinace má zvládnutelný bezpečnostní profil s nežádoucími účinky podobnými těm, které byly pozorovány u atezolizumabu plus vemurafenibu, a nepotvrzenou mírou odpovědi 83 % (95% CI=64,2-94,2) (Sullivan et al., 2016b).

Kombinace atezolizumabu a kobimetinibu byla rovněž zkoumána ve studii fáze Ib u solidních nádorů, včetně 20 pacientů s metastatickým melanomem (Infante et al., 2016). Klinický přínos kombinace byl pozorován bez ohledu na stav BRAF (mutovaný BRAF: ORR 40 %, medián PFS 11,9 měsíce; divoký typ BRAF: ORR 50 %, medián PFS 15,7 měsíce). Atezolizumab a kobimetinib měly také zvládnutelný bezpečnostní profil, podobný tomu, který byl pozorován u samotného atezolizumabu nebo kobimetinibu plus vemurafenibu.

Hodnocena byla také kombinace dabrafenibu a ipilimumabu. Ve studii fáze I byl dabrafenib 100 mg dvakrát denně a ipilimumab 3 mg/kg každé 3 týdny po dobu čtyř dávek dobře tolerován bez jaterní toxicity. Přidání trametinibu 1 mg jednou denně v trojkombinaci však bylo spojeno s vysokým výskytem gastrointestinálních příhod, přičemž u dvou ze sedmi pacientů se vyvinula kolitida 3. stupně komplikovaná perforací (Puzanov et al., 2015). Z tohoto důvodu bylo zařazování do ramene s trojkombinací zastaveno, zatímco rameno s kombinací dabrafenibu a ipilimumabu pokračuje. V další probíhající studii se hodnotí trojkombinace dabrafenibu 150 mg dvakrát denně, trametinibu 2 mg jednou denně a anti-PD-L1 protilátky durvalumabu (MEDI4736) v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny (Ribas, Butler a kol., 2015, Ribas, Puzanov a kol., 2015). Dvacet šest pacientů s pokročilým melanomem s mutací BRAF bylo léčeno s ORR 69 % a 16 z 18 pacientů má pokračující odpovědi. Nebyla zaznamenána potenciace nežádoucích účinků souvisejících s imunitou, ačkoli byla pozorována aktivace imunitního systému po léčbě. Zejména byla zvýšena frekvence tumor infiltrujících CD8+ T buněk, stejně jako hladiny interferonu-γ a dalších faktorů souvisejících s Th1 v plazmě. K potvrzení těchto výsledků je nutné delší sledování.

Další probíhající studií fáze I je KEYNOTE-022, která zkoumá bezpečnost a účinnost pembrolizumabu v kombinaci s dabrafenibem a trametinibem. Podle předběžných údajů bylo 15 pacientů léčeno pembrolizumabem v dávce 2 mg/kg každé 3 týdny a dabrafenibem 150 mg dvakrát denně s trametinibem 2 mg denně (Ribas et al., 2016). Toxicita limitující dávku byla hlášena u 3 pacientů; 1 pacient měl neutropenii 4. stupně, druhý měl zvýšenou alaninaminotransferázu 4. stupně a třetí měl zvýšenou aspartáttransferázu, alaninaminotransferázu a gama-glutamyltransferázu 3. stupně; všichni tři léčbu ukončili. Všechny příhody ustoupily a nebylo pozorováno žádné úmrtí související s léčbou. U deseti pacientů (67 %) se vyskytly příhody stupně 3-4 a pět pacientů (33 %) přerušilo léčbu. Nepotvrzená ORR byla 60 %. Studie fáze II bude dále hodnotit bezpečnost a účinnost této trojkombinace

.