KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Ibrutinib je nízkomolekulární inhibitor BTK. Ibrutinib vytváří kovalentní vazbu s cysteinovým zbytkem v aktivním místě BTK, což vede k inhibici enzymatické aktivity BTK. BTK je signální molekulou dráhy B-buněčného antigenního receptoru (BCR) a dráhy cytokinového receptoru. Úloha BTK v signalizaci prostřednictvím povrchových receptorů B-buněk vede k aktivaci drah nezbytných pro přenos B-buněk, chemotaxi a adhezi. Neklinické studie ukazují, že ibrutinib inhibuje proliferaci a přežívání maligních B-buněk in vivo, stejně jako migraci buněk a adhezi substrátu in vitro.

Farmakodynamika

U pacientů s rekurentním B-buněčným lymfomem > bylo pozorováno 90% obsazení aktivního místa BTK v mononukleárních buňkách periferní krve až 24 hodin po podání dávky ibrutinibu ≥ 2.5 mg/kg/den (≥ 175 mg/den při průměrné hmotnosti 70 kg).

In vitro agregace destiček

Ibrutinib prokázal inhibici agregace destiček vyvolané kolagenem s hodnotami IC50 na úrovni 4.6 μM (2026 ng/ml), 0,8 μM (352 ng/ml) a 3 μM (1321 ng/ml) ve vzorcích krve zdravých dárců, dárců užívajících warfarin a dárců s těžkou dysfunkcí ledvin. Ibrutinib nevykazoval významnou inhibici agregace krevních destiček pro ADP, kyselinu arachidonovou, ristocetin a TRAP-6.

Srdeční elektrofyziologie

Při jednorázové dávce 3krát vyšší než maximální doporučená dávka (1680 mg) přípravek IMBRUVICA neprodlužoval interval QT v žádném klinicky relevantním rozsahu.

Farmakokinetika

Expozice ibrutinibu se zvyšuje při dávkách až 840 mg (1,5násobek maximální schválené doporučené dávky) u pacientů s B-buněčnými malignitami. Průměrná AUC v ustáleném stavu (% variační koeficient) pozorovaná u pacientů při dávce 560 mg s MCL je 865 (69 %) ng-h/mL a s MZL je 978 (82 %) ng-h/mL a u pacientů při dávce 420 mg s CLL/SLL je 708 (71 %) ng-h/mL, s WM je 707 (72 %) ng-h/mL a s cGVHD je 1159 (50 %) ng-h/mL. Ustálených koncentrací ibrutinibu bez inhibitorů CYP3A bylo dosaženo s akumulačním poměrem 1 až 1,6 po 1 týdnu opakovaného podávání denních dávek 420 mg nebo 560 mg.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost ibrutinibu nalačno byla u zdravých osob 2,9 % (90 % CI: 2,1, 3,9). Ibrutinib se po perorálním podání absorbuje s mediánem Tmax 1 hodina až 2 hodiny.

Vliv jídla

Podávání přípravku IMBRUVICA s jídlem s vysokým obsahem tuku a vysokým obsahem kalorií (800 kalorií až 1 000 kalorií s přibližně 50 % celkového kalorického obsahu jídla z tuku) zvýšilo Cmax ibrutinibu 2 až 4krát a AUC přibližně 2krát ve srovnání s podáním ibrutinibu po nočním lačnění.

Studie in vitro naznačují, že ibrutinib není substrátem p-glykoproteinu (P-gp) ani proteinu rezistence vůči rakovině prsu (BCRP).

Distribuce

Reverzibilní vazba ibrutinibu na lidské plazmatické bílkoviny in vitro byla 97,3 % bez závislosti na koncentraci v rozmezí 50 ng/ml až 1000 ng/ml. Distribuční objem (Vd) byl 683 l a zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vd,ss/F) byl přibližně 10 000 l.

Eliminace

Intravenózní clearance byla 62 l/h při hladovění a 76 l/h při krmení. V souladu s vysokým first-pass efektem je zdánlivá perorální clearance 2000 L/h za podmínek nalačno a 1000 L/h za podmínek krmení. Poločas ibrutinibu je 4 hodiny až 6 hodin.

Metabolismus

Metabolismus je hlavní cestou eliminace ibrutinibu. Je metabolizován na několik metabolitů především cytochromem P450 (CYP) 3A a v menší míře CYP2D6. Aktivní metabolit, PCI-45227, je dihydrodiolový metabolit s inhibiční aktivitou vůči BTK přibližně 15krát nižší než u ibrutinibu. Rozmezí průměrného poměru metabolitu k mateřské látce pro PCI-45227 v ustáleném stavu je 1 až 2,8.

Vylučování

Ibrutinib, především ve formě metabolitů, je eliminován především stolicí. Po jednorázovém perorálním podání radioaktivně značeného ibrutinibu se 90 % radioaktivity vyloučilo během 168 hodin, přičemž 80 % se vyloučilo stolicí a méně než 10 % se vyloučilo močí. Nezměněný ibrutinib představoval 1 % radioaktivně značené dávky vyloučené ve stolici a žádnou v moči, zbytek vyloučené dávky tvořily metabolity.

Specifické populace

Věk a pohlaví

Věk a pohlaví nemají na farmakokinetiku ibrutinibu klinicky významný vliv.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Mírná a středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu > 25 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) neměla žádný vliv na expozici ibrutinibu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 25 ml/min) nebo u pacientů na dialýze nejsou k dispozici žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater

AUC ibrutinibu se zvýšila o 2 %.7krát u osob s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída A), 8,2krát u osob se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída B) a 9,8krát u osob s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughova třída C) oproti osobám s normální funkcí jater. Cmax ibrutinibu se zvýšila 5,2krát u osob s lehkou poruchou funkce jater, 8,8krát u osob se středně těžkou poruchou funkce jater a 7krát u osob s těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater .

Studie lékových interakcí

Klinické studie a modelové přístupy

Vliv inhibitorů CYP3A na ibrutinib

Současné podávání více dávek ketokonazolu (silný inhibitor CYP3A) zvýšilo Cmax ibrutinibu 29krát a AUC 24krát. Současné podávání více dávek vorikonazolu (silný inhibitor CYP3A) zvýšilo Cmax ibrutinibu v ustáleném stavu 6,7krát a AUC 5,7krát. Simulace za podmínek krmení naznačují, že posakonazol (silný inhibitor CYP3A) může zvýšit AUC ibrutinibu 3krát až 10krát.

Současné podávání více dávek erytromycinu (středně silný inhibitor CYP3A) zvýšilo Cmax ibrutinibu v ustáleném stavu o 3krát.4násobně a AUC 3násobně.

Vliv induktorů CYP3A na ibrutinib

Současné podávání rifampicinu (silný induktor CYP3A) snížilo C ibrutinibu více než 13násobně a AUC více než 10násobně. Simulace naznačují, že efavirenz (středně silný induktor CYP3A) může snížit AUC ibrutinibu 3krát.

Studie in vitro

Vliv ibrutinibu na substráty CYP

Studie in vitro naznačují, že ibrutinib a PCI-45227 pravděpodobně neinhibují CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 nebo 3A v klinických dávkách. Je nepravděpodobné, že by ibrutinib i PCI-45227 v klinických dávkách indukovaly CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A.

Vliv ibrutinibu na substráty transportérů

Studie in vitro naznačují, že ibrutinib může v klinických dávkách inhibovat transport BCRP a P-gp. Současné podávání perorálních substrátů P-gp nebo BCRP s úzkým terapeutickým indexem (např, digoxin, methotrexát) s přípravkem IMBRUVICA může zvýšit jejich koncentrace.

Klinické studie

Mantleův lymfom

Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů s MCL, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu, byla hodnocena ve studii PCYC-1104-CA (dále jen studie 1104) (NCT01236391), otevřené, multicentrické, jednoramenné studii 111 dříve léčených pacientů. Medián věku byl 68 let (rozmezí 40 až 84 let), 77 % tvořili muži a 92 % běloši. Na začátku léčby mělo 89 % pacientů výchozí výkonnostní stav podle ECOG 0 nebo 1. Medián doby od stanovení diagnózy byl 42 měsíců a medián počtu předchozích léčebných postupů byl 3 (rozmezí 1 až 5 léčebných postupů), z toho 11 % s předchozí transplantací kmenových buněk. Na počátku mělo 39 % subjektů alespoň jeden nádor ≥ 5 cm, 49 % mělo postižení kostní dřeně a 54 % mělo při screeningu extranodální postižení.

IMBRUVICA byla podávána perorálně v dávce 560 mg jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Odpověď nádoru byla hodnocena podle revidovaných kritérií Mezinárodní pracovní skupiny (IWG) pro nehodgkinské lymfomy (NHL). Primárním koncovým ukazatelem v této studii byla zkoušejícím hodnocená celková míra odpovědi (ORR). Odpovědi na léčbu přípravkem IMBRUVICA jsou uvedeny v tabulce 20.

Tabulka 20: Celková míra odpovědi (ORR) a doba trvání odpovědi (DOR) na základě hodnocení vyšetřovatelem u pacientů s MCL ve studii 1104

	Celkem (N=111)
ORR (%)	65.8
95% CI (%)	(56,2. 74,5)
CR (%)	17.1
PR (%)	48,6
Medián DOR měsíců (95% CI)	17,5 (15,8. NE)
CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď; NE = nehodnotitelná

Nezávislé čtení a interpretaci zobrazovacích vyšetření prováděla nezávislá kontrolní komise (IRC). Hodnocení IRC prokázalo ORR 69 %.

Medián doby do dosažení odpovědi byl 1,9 měsíce.

Lymfocytóza

Po zahájení léčby přípravkem IMBRUVICA se u 33 % pacientů ve studii MCL vyskytlo dočasné zvýšení počtu lymfocytů (tj. ≥ 50% zvýšení oproti výchozí hodnotě a nad absolutní počet lymfocytů 5 000/mcL). K nástupu izolované lymfocytózy dochází během několika prvních týdnů léčby přípravkem IMBRUVICA a odeznívá v průměru do 8 týdnů.

Chronická lymfocytární leukémie / malý lymfocytární lymfom

Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů s CLL/SLL byla prokázána v jedné nekontrolované studii a pěti randomizovaných, kontrolovaných studiích.

Studie 1102

Studie PCYC-1102-CA (označovaná jako studie 1102) (NCT01105247), otevřená multicentrická studie, byla provedena u 48 dříve léčených pacientů s CLL. Medián věku byl 67 let (rozmezí 37 až 82 let), 71 % tvořili muži a 94 % běloši. Všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od stanovení diagnózy byl 80 měsíců a medián počtu předchozích léčebných postupů byl 4 (rozmezí 1 až 12 léčebných postupů). Na počátku léčby mělo 46 % subjektů alespoň jeden nádor ≥ 5 cm.

IMBRUVICA byla podávána perorálně v dávce 420 mg jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. ORR a DOR byly hodnoceny pomocí modifikované verze kritérií International Workshop on CLL nezávislou hodnotící komisí. ORR byla 58,3 % (95% CI: 43,2 %, 72,4 %), všechny odpovědi byly částečné. Žádný z pacientů nedosáhl kompletní odpovědi. DOR se pohybovala od 5,6 do 24,2+ měsíců. Medián DOR nebyl dosažen.

RESONATE

Studie RESONATE (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib versus Ofatumumab in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01578707) byla provedena u pacientů s dříve léčenou CLL nebo SLL. Pacienti (n=391) byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání buď přípravku IMBRUVICA 420 mg denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, nebo ofatumumabu v úvodní dávce 300 mg, po níž o týden později následovala dávka 2000 mg týdně po dobu 7 dávek a poté každé 4 týdny po dobu dalších 4 dávek. Padesát sedm pacientů randomizovaných na ofatumumab přešlo po progresi na léčbu přípravkem IMBRUVICA.

Medián věku byl 67 let (rozmezí 30 až 88 let), 68 % tvořili muži a 90 % běloši. Všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav podle ECOG 0 nebo 1. Do studie bylo zařazeno 373 pacientů s CLL a 18 pacientů s SLL. Medián doby od stanovení diagnózy byl 91 měsíců a medián počtu předchozích léčebných postupů byl 2 (rozmezí 1 až 13 léčebných postupů). Na počátku léčby mělo 58 % pacientů alespoň jeden nádor ≥ 5 cm. Třicet dva procent pacientů mělo deleci 17p.

Výsledky účinnosti léčby RESONATE jsou uvedeny v tabulce 21 a Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS, hodnocené IRC podle kritérií IWCLL, a OS jsou zobrazeny na obrázcích 1 a 2 v tomto pořadí.

Tabulka 21: Výsledky účinnosti u pacientů s CLL/SLL ve studii RESONATE

Konečný bod	IMBRUVICA N=195	Ofatumumab N=196
Přežití bez progrese*
Počet příhod (%)	35 (17.9)	111 (56.6)
Postup onemocnění	26	93
Úmrtí	9	18
Medián (95% CI), měsíce	NE	8.1 (7,2. 8,3)
HOD (95% CI)	0,22 (0,15. 0.32)
Celkové přežití†
Počet úmrtí (%)	16(8,2)	33 (16,8)
HR (95% CI)	0,43 (0,24. 0,79)
Overall Response Rate*	42,6 %	4,1 %
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NE = not evaluable *IRC evaluated. Všechny dosažené částečné odpovědi; žádný z pacientů nedosáhl kompletní odpovědi. †Medián OS nehodnotitelný pro obě ramena

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (ITT populace) u pacientů s CLL/SLL ve studii RESONATE

Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (ITT populace) u pacientů s CLL/SLL ve studii RESONATE

63měsíční sledování

Při celkovém sledování 63 měsíců, byl medián PFS hodnocený zkoušejícím podle kritérií IWCLL 44.1 měsíce v rameni s přípravkem IMBRUVICA a 8,1 měsíce v rameni s ofatumumabem. Celková míra odpovědi podle hodnocení zkoušejících byla 87,2 % v rameni IMBRUVICA oproti 22,4 % v rameni s ofatumumabem.

CLL/SLL s delecí 17p (del 17p CLL/SLL) Ve studii RESONATE

RESONATE bylo zařazeno 127 pacientů s del 17p CLL/SLL. Medián věku byl 67 let (rozmezí 30 až 84 let), 62 % tvořili muži a 88 % běloši. Všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. PFS a ORR byly hodnoceny pomocí IRC. Výsledky účinnosti u CLL/SLL s del 17p jsou uvedeny v tabulce 22.

Tabulka 22: Výsledky účinnosti u pacientů s del 17p CLL/SLL ve studii RESONATE

.

Endpoint	IMBRUVICA N=63	Ofatumumab N=64
Přežití bez progrese*
Počet příhod (%)	16(25.4)	38 (59.4)
Postup onemocnění	12	31
Úmrtí	4	7
Medián (95% CI), měsíce	NE	5.8 (5.3. 7.9)
HR (95% CI)	0,25 (0,14. 0,45)
Overall Response Rate*	47.6%	4,7%
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NE = nehodnotitelné *IRC hodnoceno. Všechny dosažené částečné odpovědi; žádný z pacientů nedosáhl kompletní odpovědi.

63měsíční sledování

Při celkovém sledování 63 měsíců byl medián PFS hodnocený zkoušejícím u pacientů s del 17p podle kritérií IWCLL 40,6 měsíce v rameni IMBRUVICA a 6,2 měsíce v rameni ofatumumabu. Celková míra odpovědi podle hodnocení zkoušejících u pacientů s del 17p byla 88,9 % v rameni IMBRUVICA oproti 18,8 % v rameni s ofatumumabem.

RESONATE-2

Studie RESONATE-2 (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 versus Chlorambucil in Patients 65 Years or Older with Treatment-naÃve Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01722487) byla provedena u pacientů s CLL nebo SLL ve věku 65 let nebo starších, kteří byli léčeni naÃve. Pacienti (n = 269) byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání buď přípravku IMBRUVICA 420 mg denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, nebo chlorambucilu v počáteční dávce 0,5 mg/kg 1. a 15. den každého 28denního cyklu po dobu maximálně 12 cyklů s možností zvýšení dávky uvnitř pacienta až na 0,8 mg/kg na základě snášenlivosti.

Medián věku byl 73 let (rozmezí 65 až 90 let), 63 % tvořili muži a 91 % běloši. Devadesát jedna procent pacientů mělo výchozí výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1 a 9 % mělo výkonnostní stav ECOG 2. Do studie bylo zařazeno 249 pacientů s CLL a 20 pacientů s SLL. Na počátku mělo 20 % pacientů deleci 11q. Mezi nejčastější důvody zahájení léčby CLL patří: progresivní selhání kostní dřeně projevující se anémií a/nebo trombocytopenií (38 %), progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie (37 %), progresivní nebo symptomatická splenomegalie (30 %), únava (27 %) a noční pocení (25 %).

Při mediánu sledování 28,1 měsíce bylo pozorováno 32 úmrtí . Vzhledem k tomu, že 41 % pacientů přešlo z chlorambucilu na přípravek IMBRUVICA, analýza celkového přežití v ITT populaci pacientů vedla ke statisticky významnému HR 0,44 a odhadům dvouletého přežití 94,7 % v rameni s přípravkem IMBRUVICA a 84,3 % v rameni s chlorambucilem.

Výsledky účinnosti studie RESONATE-2 jsou uvedeny v tabulce 23 a Kaplan-Meierova křivka pro PFS, hodnocená IRC podle kritérií IWCLL, je znázorněna na obrázku 3.

Tabulka 23: Výsledky účinnosti u pacientů s CLL/SLL ve studii RESONATE-2

.

Koncový bod	IMBRUVICA N=136	Chlorambucil N=133
Přežití bez progrese*
Počet událostí (%)	15 (11.0)	64 (48.1)
Postup onemocnění	12	57
Úmrtí	3	7
Medián (95% CI), měsíce	NE	18.9(14,1. 22,0)
HR† (95% CI)	0,16(0,09. 0,28)
Overall Response Rate* (CR + PR)	82.4%	35,3%
P-value	<0,0001
*IRC hodnoceno; Pět subjektů (3,7%) v rameni IMBRUVICA a dva subjekty (1.5 %) v rameni s chlorambucilem dosáhlo kompletní odpovědi †HR = poměr rizik; NE = nehodnotitelné

Obrázek 3: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (ITT populace) u pacientů s CLL/SLL ve studii RESONATE-2

55měsíční sledování

Při celkovém sledování 55 měsíců, nebylo v rameni IMBRUVICA dosaženo mediánu PFS.

HELIOS

Studie HELIOS (Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 ibrutinibu, inhibitoru Brutonovy tyrozinkinázy (BTK), v kombinaci s bendamustinem a rituximabem (BR) u osob s relabující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukemií/malým lymfocytárním lymfomem) (NCT01611090) byla provedena u pacientů s dříve léčenou CLL nebo SLL. Pacienti (n = 578) byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání přípravku IMBRUVICA 420 mg denně nebo placeba v kombinaci s BR až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Všichni pacienti dostávali BR po dobu maximálně šesti 28denních cyklů. Bendamustin byl podáván v dávce 70 mg/m² infuzně po dobu 30 minut v 1. cyklu, 2. a 3. den, a v cyklech 2-6, 1. a 2. den, po dobu maximálně 6 cyklů, přičemž všichni pacienti měli na počátku léčby CLCr ≥ 40 ml/min. Â Rituximab byl podáván v dávce 375 mg/m² v prvním cyklu, den 1, a 500 mg/m² v cyklech 2 až 6, den 1.

Medián věku byl 64 let (rozmezí 31 až 86 let), 66 % tvořili muži a 91 % běloši. Všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od stanovení diagnózy byl 5,9 roku a medián počtu předchozích léčebných postupů byl 2 (rozmezí 1 až 11 léčebných postupů). Na počátku léčby mělo 56 % pacientů alespoň jeden nádor ≥ 5 cm a 26 % pacientů mělo del11q.

Výsledky účinnosti pro HELIOS jsou uvedeny v tabulce 24 a Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS jsou zobrazeny na obrázku 4.

Tabulka 24: Výsledky účinnosti u pacientů s CLL/SLL ve studii HELIOS

Konečný bod	IMBRUVICA + BR N=289	Placebo + BR N=289
Přežití bez progrese*
Počet událostí (%)	56(19.4)	183 (63,3)
Medián (95% CI), měsíce	NE	13,3 (11,3. 13.9)
HR (95% CI)	0,20 (0,15. 0,28)
Overall Response Rate*	82,7%	67.8%
BR = bendamustin a rituximab; CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NE = nehodnotitelné *IRC hodnotilo dvacet čtyři subjektů (8,3%) v rameni IMBRUVICA + BR a šest subjektů (2.1 %) v rameni placebo + BR dosáhlo úplné odpovědi

Obrázek 4: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (ITT populace) u pacientů s CLL/SLL ve studii HELIOS

iLLUMINATE

Studie iLLUMINATE (multicentrická studie ibrutinibu v kombinaci s obinutuzumabem versus chlorambucil v kombinaci s obinutuzumabem) (NCT02264574) byla provedena u pacientů s naivní CLL nebo SLL. Pacienti byli starší 65 let nebo < 65 let se současným onemocněním, sníženou funkcí ledvin měřenou clearance kreatininu < 70 ml/min nebo přítomností mutace del 17p/TP53. Pacienti (n = 229) byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání buď přípravku IMBRUVICA 420 mg denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, nebo chlorambucilu v dávce 0,5 mg/kg 1. a 15. den každého 28denního cyklu po dobu 6 cyklů. V obou ramenech dostávali pacienti 1 000 mg obinutuzumabu 1., 8. a 15. den prvního cyklu a následně byli léčeni první den 5 následujících cyklů (celkem 6 cyklů po 28 dnech). První dávka obinutuzumabu byla rozdělena mezi den 1 (100 mg) a den 2 (900 mg).

Medián věku byl 71 let (rozmezí 40 až 87 let), 64 % tvořili muži a 96 % běloši. Všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav ECOG 0 (48 %) nebo 1-2 (52 %). Do studie bylo zařazeno 214 pacientů s CLL a 15 pacientů s SLL. Na začátku studie mělo 65 % pacientů s CLL/SLL vysoce rizikové faktory (mutace del 17p/TP53 , del 11q nebo nemutovaná variabilní oblast těžkého řetězce imunoglobulinu (nemutovaný IGHV) ). Mezi nejčastější důvody zahájení léčby CLL patřily: lymfadenopatie (38 %), noční pocení (34 %), progresivní selhání dřeně (31 %), únava (29 %), splenomegalie (25 %) a progresivní lymfocytóza (21 %).

Při mediánu doby sledování ve studii 31 měsíců jsou výsledky účinnosti přípravku iLLUMINATE hodnocené IRC podle kritérií IWCLL uvedeny v tabulce 25 a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je znázorněna na obrázku 5.

Tabulka 25: Výsledky účinnosti u pacientů s CLL/SLL ve studii iLLUMINATE

Konečný bod	IMBRUVICA + Obinutuzumab N=113	Chlorambucil + Obinutuzumab N=116
Přežití bez progrese*
Počet příhod (%)	24(21)	74 (64)
Progrese onemocnění	11	64
Úmrtí	13	10
Medián (95% CI), měsíců	NE	19.0(15,1. 22,1)
HR (95% CI)	0,23 (0,15. 0,37)
P-value†	<0,0001
Overall Response Rate (%)*	88.5	73,3
CR‡ (%)	19,5	7,8
PR§ (%)	69,0	65.5
HR = poměr rizik; NE = nehodnotitelný *IRC-hodnocený †P-hodnota je z nestratifikovaného log-rank testu ‡Včetně 1 pacienta v rameni IMBRUVICA + obinutuzumab s kompletní odpovědí s neúplným zotavením dřeně (CRi) §PR = nPR +PR

Obrázek 5: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (ITT populace) u pacientů s CLL/SLL v iLLUMINATE

V populaci CLL/SLL s vysokým rizikem (mutace del 17p/TP53, del 11q nebo nemutovaný IGHV) byl HR PFS 0.15 .

E1912

Studie E1912 (Randomizovaná studie fáze III léčby založené na ibrutinibu oproti standardní chemoimunoterapii fludarabinem, cyklofosfamidem a rituximabem u neléčených mladších pacientů s chronickou lymfocytární leukemií ) (NCT02048813) byla provedena u dospělých pacientů ve věku 70 let a mladších s dosud neléčenou CLL nebo SLL vyžadující systémovou léčbu. Všichni pacienti měli na počátku léčby CLcr > 40 ml/min. Pacienti s delecí 17p byli vyloučeni. Pacienti (n =529) byli randomizováni v poměru 2:1 k podání přípravku IMBRUVICA plus rituximab (R) nebo FCR. Přípravek IMBRUVICA byl podáván v dávce 420 mg denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Fludarabin byl podáván v dávce 25 mg/m² a cyklofosfamid byl podáván v dávce 250 mg/m², obojí v 1., 2. a 3. den cyklů 1 až 6. Rituximab byl zahájen ve 2. cyklu pro rameno IMBRUVICA + R a v 1. cyklu pro rameno FCR a byl podáván v dávce 50 mg/m² 1. den prvního cyklu, 325 mg/m² 2. den prvního cyklu a 500 mg/m² 1. den 5 následujících cyklů, celkem 6 cyklů. Každý cyklus trval 28 dní.

Medián věku byl 58 let (rozmezí 28 až 70 let), 67 % tvořili muži, 90 % běloši a 98 % mělo výkonnostní stav podle ECOG 0-1. Na začátku studie bylo 43 % pacientů ve stadiu 3 nebo 4 podle Raie a u 59 % pacientů byly přítomny vysoce rizikové faktory (mutace TP53 , del11q nebo nemutovaný IGHV ).

Při mediánu doby sledování ve studii 37 měsíců jsou výsledky účinnosti přípravku E1912 uvedeny v tabulce 26. Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS hodnocené podle kritérií IWCLL jsou uvedeny na obrázku 6.

Tabulka 26: Výsledky účinnosti u pacientů s CLL/SLL ve studii E1912

Koncový bod	IMBRUVICA + R N=354	FCR N=175
Přežití bez progrese
Počet. událostí (%)	41(12)	44(25)
Progrese nemoci	39	38
Úmrtí	2	6
Medián (95% CI), měsíců	NE (49.4. NE)	NE (47,1. NE)
HR (95% CI)	0,34(0,22. 0,52)
P-value*	<0.0001
FCR = fludarabin, cyklofosfamid a rituximab; HR = poměr rizik; R = rituximab; NE = nehodnotitelné *P-hodnota je z nestratifikovaného log-rank testu.

Obrázek 6: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (ITT populace) u pacientů s CLL/SLL v E1912

S mediánem doby sledování ve studii 49 měsíců, nebylo dosaženo mediánu celkového přežití s celkem 23 úmrtími: 11 (3 %) v rameni s přípravkem IMBRUVICA plus rituximab a 12 (7 %) v rameni s léčbou FCR.

Lymfocytóza

Po zahájení léčby přípravkem IMBRUVICA v jedné dávce došlo ke zvýšení počtu lymfocytů (tj, ≥ 50% zvýšení oproti výchozí hodnotě a nad absolutní počet lymfocytů 5 000/mcL) se vyskytlo u 66 % pacientů ve studiích CLL. K nástupu izolované lymfocytózy dochází během prvního měsíce léčby přípravkem IMBRUVICA a odeznívá s mediánem 14 týdnů (rozmezí 0,1 až 104 týdnů). Při podávání přípravku IMBRUVICA v kombinaci se lymfocytóza vyskytovala v 7 % u přípravku IMBRUVICA + BR oproti 6 % u placeba + BR a v 7 % u přípravku IMBRUVICA + obinutuzumab oproti 1 % u přípravku chlorambucil + obinutuzumab.

Waldenströmova makroglobulinemie

Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u pacientů s WM byla prokázána ve dvou jednoramenných studiích a jedné randomizované, kontrolované studii.

Studie 1118 a rameno monoterapie INNOVATE

Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u WM byla hodnocena ve studii PCYC-1118E (dále jen studie 1118) (NCT01614821), otevřené, multicentrické, jednoramenné studii s 63 dříve léčenými pacienty. Medián věku byl 63 let (rozmezí 44 až 86 let), 76 % tvořili muži a 95 % běloši. Všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav podle ECOG 0 nebo 1. Medián doby od stanovení diagnózy byl 74 měsíců a medián počtu předchozích léčeb byl 2 (rozmezí 1 až 11 léčeb). Na počátku léčby byl medián hodnoty IgM v séru 3,5 g/dl (rozmezí 0,7 až 8,4 g/dl). Přípravek IMBRUVICA byl podáván perorálně v dávce 420 mg jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Odpovědi byly hodnoceny zkoušejícími a IRC na základě kritérií převzatých z Mezinárodního semináře WaldenstrÃ&para;mové makroglobulinemie. Odpovědi definované jako částečná nebo lepší odpověď podle IRC jsou uvedeny v tabulce 27.

Tabulka 27: Míra odpovědi a doba trvání odpovědi (DOR) na základě hodnocení IRC u pacientů s WM ve studii 1118

	Celkem (N=63)
Míra odpovědi (CR+VGPR+PR). (%)	61,9
95% CI (%)	(48,8. 73,9)
Kompletní odpověď (CR)	0
Velmi dobrá částečná odpověď (VGPR). (%)	11,1
Částečná odpověď (PR). (%)	50,8
Medián doby trvání odpovědi, měsíce (rozmezí)	NE (2,8+. 18,8+)
CI = interval spolehlivosti; NE = nehodnotitelné

Medián doby do dosažení odpovědi byl 1 rok.2 měsíce (rozmezí 0,7-13,4 měsíce).

Do ramene INNOVATE s monoterapií bylo zařazeno 31 pacientů s dříve léčenou WM, u kterých selhala předchozí léčba obsahující rituximab a kteří dostávali monoterapii IMBRUVICA. Medián věku byl 67 let (rozmezí 47 až 90 let). Osmdesát jedna procent pacientů mělo výchozí výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1 a 19 % mělo výchozí výkonnostní stav ECOG 2. Medián počtu předchozích léčebných postupů byl 4 (rozmezí 1 až 7 léčebných postupů). Míra odpovědi pozorovaná v rameni s monoterapií INNOVATE byla 71 % (0 % CR, 29 % VGPR, 42 % PR). Při mediánu doby sledování ve studii 34 měsíců (rozmezí 8,6+ až 37,7 měsíce) nebylo dosaženo mediánu trvání odpovědi.

INNOVATE

Studie INNOVATE (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Ibrutinib or Placebo in Combination with Rituximab in Subjects with Waldenström’s Macroglobulinemia) (NCT02165397) byla provedena u naivních nebo dříve léčených pacientů s WM. Pacienti (n = 150) byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání přípravku IMBRUVICA 420 mg denně nebo placeba v kombinaci s rituximabem až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Rituximab byl podáván týdně v dávce 375 mg/m² po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů (týdny 1-4), po nichž následoval druhý cyklus týdenního podávání rituximabu po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů (týdny 17-20). Hlavním měřítkem účinnosti je přežití bez progrese (PFS) hodnocené pomocí IRC s dalším měřítkem účinnosti, kterým je míra odpovědi.

Medián věku byl 69 let (rozmezí 36 až 89 let), 66 % tvořili muži a 79 % běloši. Devadesát tři procent pacientů mělo výchozí výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1 a 7 % pacientů mělo výchozí výkonnostní stav ECOG 2. Čtyřicet pět procent pacientů bylo naivní na léčbu a 55 % pacientů bylo již dříve léčeno. Mezi dříve léčenými pacienty byl medián počtu předchozích léčeb 2 (rozmezí 1 až 6 léčeb). Na počátku léčby byl medián sérové hodnoty IgM 3,2 g/dl (rozmezí 0,6 až 8,3 g/dl) a mutace MYD88 L265P byla přítomna u 77 % pacientů, chyběla u 13 % pacientů a u 9 % pacientů nebylo možné stav mutace vyhodnotit.

Výsledky účinnosti studie INNOVATE podle hodnocení IRC jsou uvedeny v tabulce 28 a Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS jsou zobrazeny na obrázku 7.

Tabulka 28: Výsledky účinnosti u pacientů s WM ve studii INNOVATE

.

Koncový bod	IMBRUVICA + R N=75	Placebo + R N=75
Přežití bez progrese
Počet příhod (%)	14(19)	42 (56)
Medián (95% CI), měsíců	NE	20.3 (13,7. 27,6)
HR (95% CI)	0,20 (0,11.0,38)
P-value*	<0.0001
Míra odezvy (CR+VGPR+PR)†	72%	32%
95% CI	(0,62. 0,82)	(0. 0,82).21. 0.43)
Kompletní odpověď (CR)	3%	1%
Velmi dobrá částečná odpověď (VGPR)	23%	4%
Částečná odpověď (PR)	47%	27%
Střední doba trvání odpovědi, měsíců (rozmezí)	NE(1.9+. 36.4+)	21.2(4.6. 25.8)
CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NE = nehodnotitelný; R = rituximab *P-hodnota je z log-rank testu stratifikovaného podle WM IPSS (nízká, střední, vysoká) a počtu předchozích režimů systémové léčby (0, ≥1) †P-hodnota související s mírou odpovědi byla <0,0001. Medián doby sledování ve studii = 26.5 měsíců

Obrázek 7: Délka léčby v průběhu studie: Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (ITT populace) u pacientů s WM ve studii INNOVATE

Průzkumná analýza prokázala trvalé zlepšení hemoglobinu (definované jako zvýšení o ≥ 2 g/dl oproti výchozí hodnotě po dobu nejméně 8 týdnů bez krevních transfuzí nebo podpory růstovými faktory) u 65 % pacientů ve skupině IMBRUVICA + R a u 39 % pacientů ve skupině placebo + R. Zlepšení hemoglobinu se projevilo i u pacientů s WM.

Lymfom marginální zóny

Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u MZL byla hodnocena ve studii PCYC-1121-CA (dále jen studie 1121) (NCT01980628), otevřené multicentrické studii s jedním ramenem u pacientů, kteří dostávali alespoň jednu předchozí léčbu. Analýza účinnosti zahrnovala 63 pacientů se 3 podtypy MZL: slizniční lymfoidní tkáň (MALT; N=32), uzlinová (N=17) a slezinná (N=14). Medián věku byl 66 let (rozmezí 30 až 92 let), 59 % tvořily ženy a 84 % běloši. Devadesát dva procent pacientů mělo výchozí výkonnostní stav podle ECOG 0 nebo 1 a 8 % mělo výkonnostní stav podle ECOG 2. Medián doby od stanovení diagnózy byl 3,8 roku a medián počtu předchozích léčebných postupů byl 2 (rozmezí 1 až 9 léčebných postupů).

IMBRUVICA byla podávána perorálně v dávce 560 mg jednou denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Odpovědi na léčbu hodnotili zkoušející a IRC podle kritérií převzatých z kritérií Mezinárodní pracovní skupiny pro maligní lymfom. Odpovědi podle IRC jsou uvedeny v tabulce 29.

Tabulka 29: Celková míra odpovědi (ORR) a doba trvání odpovědi (DOR) na základě hodnocení IRC u pacientů s MZL ve studii 1121

	Celkem (N=63)
Míra odpovědi (CR + PR), (%)	46.0%
95% CI (%)	(33,4. 59,1)
Kompletní odpověď (CR), (%)	3.2
Částečná odpověď (PR), (%)	42,9
Střední doba trvání odpovědi, měsíce (rozmezí)	NE (16,7. NE)
CI = interval spolehlivosti; NE = nehodnotitelné Medián doby sledování ve studii = 19,4 měsíce

Medián doby trvání odpovědi byl 4,5 měsíce (rozmezí 2,3 až 16,4 měsíce). Celková míra odpovědi byla 46,9 %, 41,2 % a 50,0 % pro 3 podtypy MZL (MALT, nodální, slezinná).

Chronická nemoc štěpu proti hostiteli

Bezpečnost a účinnost přípravku IMBRUVICA u cGVHD byla hodnocena ve studii PCYC-1129-CA (dále jen studie 1129) (NCT02195869), otevřené, multicentrické, jednoramenné studii 42 pacientů s cGVHD po selhání první linie léčby kortikosteroidy a vyžadující další léčbu.

Medián věku byl 56 let (rozmezí 19 až 74 let), 52 % tvořili muži a 93 % běloši. Nejčastějšími základními malignitami vedoucími k transplantaci byly akutní lymfocytární leukemie, akutní myeloidní leukemie a CLL. Medián doby od stanovení diagnózy cGVHD byl 14 měsíců, medián počtu předchozích léčeb cGVHD byl 2 (rozmezí 1 až 3 léčby) a 60 % pacientů mělo výkonnostní skóre podle Karnofského ≤ 80 bodů. Většina pacientů (88 %) měla na začátku léčby postiženy alespoň 2 orgány, přičemž nejčastěji byly postiženy ústa (86 %), kůže (81 %) a gastrointestinální trakt (33 %). Medián denní dávky kortikosteroidů (prednison nebo ekvivalent prednisonu) na počátku studie byl 0,3 mg/kg/den a 52 % pacientů na počátku studie dostávalo kromě systémových kortikosteroidů i trvalé imunosupresivum. Profylaxe infekcí byla vedena podle institucionálních pokynů, přičemž 79 % pacientů dostávalo kombinace sulfonamidů a trimetoprimu a 64 % triazolové deriváty.

IMBRUVICA byla podávána perorálně v dávce 420 mg jednou denně. Odpovědi byly vyšetřovateli hodnoceny podle kritérií odpovědí konsenzuálního panelu Národního institutu zdraví (NIH) z roku 2005 se dvěma úpravami, které byly sladěny s aktualizovanými kritérii odpovědí konsenzuálního panelu NIH z roku 2014. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 30.

Tabulka 30: Nejlepší celková míra odpovědi (ORR) a míra trvalé odpovědi na základě hodnocení vyšetřovatele* u pacientů s cGVHD ve studii 1129

	Celkem (N=42)
ORR	28 (67%)
95% CI	(51%. 80%)
Kompletní odpověď (CR)	9 (21%)
Částečná odpověď (PR)	19 (45%)
Podíl trvalé odpovědi†	20. (48%)
CI = interval spolehlivosti *Hodnocení vyšetřovatele na základě kritérií odpovědi NIH z roku 2005 se dvěma modifikacemi (přidáno „nehodnotitelné“ pro orgány s abnormalitami, které nejsou CGVHD, a změna orgánového skóre z 0 na 1 nebyla považována za progresi onemocnění) †Míra trvalé odpovědi je definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli CR nebo PR, která trvala nejméně 20 týdnů.

Medián doby do dosažení odpovědi shodné s prvním plánovaným hodnocením odpovědi byl 12,3 týdne (rozmezí 4,1 až 42,1 týdne). Odpovědi byly zaznamenány ve všech orgánech zapojených do cGVHD (kůže, ústa, gastrointestinální trakt a játra).

Výsledky ORR byly podpořeny explorativní analýzou obtěžování symptomů hlášených pacientem, která ukázala alespoň sedmibodové snížení celkového souhrnného skóre Lee Symptom Scale u 24 % (10/42) pacientů při nejméně 2 po sobě následujících návštěvách.

.