Prevalence PCOS v populaci a v rodinách se liší podle použitých diagnostických kritérií. Každá práce musí být interpretována v tomto rámci (tj. s ohledem na omezení použité definice) a zjištění založená na jednom souboru kritérií nelze a priori přenášet na soubor rodin nebo populaci definovanou na základě jiných kritérií. Většina kritérií používaných pro diagnostiku syndromu jsou spojité znaky, jako je rozsah hirsutismu, hladiny cirkulujících androgenů, rozsah nepravidelnosti menstruace a dokonce morfologie vaječníků. Některé definice jsou založeny na srovnání s „normální“ populací, ale stejně jako existuje mnoho definic PCOS, existuje také mnoho definic normálu používaných pro kontrolní ženy. Některá kritéria mají arbitrárnější hranici pro přiřazení abnormálního stavu. Například jaký je absolutní počet subkapsulárních malých folikulů, který je nutný pro polycystické vaječníky? Na tento znak se pohlíží jako na nominální, ale s největší pravděpodobností představuje kontinuální znak. Jaká absolutní hodnota v hodnocení Ferrimanova-Galwayova hirsutismu se kvalifikuje jako hirsutismus – je to skóre 6, 8 nebo 10? Dokonce i označení nepravidelnosti menstruace, které bychom považovali za sine qua non syndromu (nebo alespoň jeho základních metabolických následků), podléhá stejnému zkoumání. Nemá žena s osmi menses ročně nárok na diagnózu PCOS? A co ta, která má 36 epizod?“

Tyto genetické epidemiologické studie je třeba interpretovat právě v kontextu definice. Nejlepším důkazem o populačním rozložení jednoho z často používaných kritérií PCOS jsou polycystické vaječníky. Polycystické vaječníky jsou definovány na ultrazvuku podle často citovaných kritérií Adamse a spolupracovníků2 , která zahrnují přítomnost 8 nebo více periferních folikulárních cyst o velikosti 10 mm nebo méně se zvýšenou centrální ovariální stroma. Když Polson se spolupracovníky3 vyšetřili velkou skupinu dobrovolnic z běžné anglické populace, zjistili, že 22 % z 257 žen mělo při ultrazvukovém vyšetření polycystické vaječníky; třetina z nich však měla pravidelný menstruační cyklus. Podobná prevalence morfologie polycystických vaječníků zjištěná ultrazvukem byla zjištěna v novozélandské populaci.4 Jiné studie potvrdily, že asi 25 % žen s normálním cyklem má při ultrazvukovém vyšetření polycystické vaječníky.5 Když byla část žen s polycystickými vaječníky hodnocena endokrinologicky, méně než polovina měla abnormálně zvýšenou hladinu testosteronu.6 Když však byla kritéria pro diagnózu endokrinního syndromu rozšířena o příznaky (nepravidelná menstruace a/nebo hirsutismus) nebo biochemickou abnormalitu (zvýšená hladina testosteronu a/nebo LH), mělo nakonec 92 % těchto žen s polycystickými vaječníky jinou abnormalitu. Je samozřejmě lákavé postulovat, jaké procento žen s normálními vaječníky na ultrazvuku by mělo také jednu z těchto abnormalit. Polycystické vaječníky nemusí nutně znamenat přítomnost endokrinního syndromu.

Podle údajů z National Health Interview Survey byla prevalence menstruačních poruch u žen v reprodukčním věku v USA 53 na 1000 žen.7 Jednalo se o nejčastější hlášené gynekologické onemocnění, které tvořilo více než 50 % všech gynekologických obtíží. Tyto údaje zahrnovaly ženy do 50 let (mnohé z nich mohou být v menopauze nebo u nich došlo ke zmírnění menstruačních poruch s věkem) a nezahrnovaly ženy mladší 18 let (předpokládá se, že PCOS se projevuje perimenstruačními poruchami), takže mohou mít tendenci podhodnocovat prevalenci menstruačních poruch u žen, které označujeme jako ženy v reprodukčním věku. Podle našich zkušeností má PCOS až 80 % žen, které se rekrutují na základě oligomenorey (6 a méně menses za rok). Je obtížnější určit rozmezí normálních hodnot testosteronu v ženské populaci; to velmi závisí na typu použitého testu i na zdroji normálních kontrol.

Z těchto různorodých údajů je tedy obtížné předpovědět, jaké procento ženské populace může mít plně rozvinutý endokrinní syndrom PCOS. Extrapolací z údajů o prevalenci menstruačních poruch a údajů o morfologii vaječníků jsme odhadli, že může být postiženo 5-10 % ženské populace.

Etnické studie

Přestože nám chybí populační poznatky k definování prevalence mnoha kritérií PCOS, existují četné kazuistiky nebo série naznačující, že se vyskytuje ve většině hlavních etnických skupin, ačkoli fenotyp se liší podle etnika. Aono a spolupracovníci8 identifikovali skupinu 11 japonských žen s polycystickými vaječníky identifikovanými při laparoskopii nebo laparotomii, které měly významně zvýšenou průměrnou hladinu testosteronu a poměr LH/FSH ve srovnání s etnickými kontrolami. Pacientky s polycystickými vaječníky měly přehnanou odpověď sekrece LH na infuzi hormonu uvolňujícího gonadotropin i na infuzi konjugovaných estrogenů ve stejné míře, jaká byla dříve zaznamenána u pacientek s PCOS z USA a Evropy.

Carmina a spolupracovníci9 studovali skupinu 75 pacientek s hyperandrogenní chronickou anovulací složenou z 25 Japonek, 25 Italek a 25 Hispánek ve srovnání s etnickými kontrolami. Účastníci byli charakterizováni na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, ultrazvukového vzhledu vaječníků, hladin gonadotropinů a pohlavních steroidů a inzulinové senzitivity. Ženy z Japonska byly ve srovnání s ostatními etnickými skupinami méně obézní a nebyly hirsutní. Všechny skupiny měly podobné hladiny testosteronu a LH a podobný výskyt polycystických vaječníků na ultrazvuku. Nadledvinové androgeny byly zvýšeny u srovnatelného počtu pacientek a v podobné míře. Inzulinová rezistence, měřená disociační konstantou inzulinového tolerančního testu, byla významně zvýšená, ale podobná ve všech skupinách. Tyto údaje naznačují, že etnický původ může hrát významnou roli ve fenotypu syndromu.

Příbuzenské studie

Předchozí studie rodin žen s PCOS zjistily vysoký výskyt postižených příbuzných. Téměř všechny naznačovaly dominantní způsob dědičnosti. Na první pohled by to naznačovalo, že se jedná o jednoduché genetické onemocnění, které je vzhledem k mendelovské formě dědičnosti snadno podrobitelné analýze vazeb. Tyto studie však používaly různá kritéria pro identifikaci probandů se syndromem a také neúplně nebo povrchně charakterizovaly ostatní členy rodiny. Žádná studie také nebyla zbavena výše zmíněného zkreslení, které se týká rodin s více postiženými ženami. Mnoho studií trpí také informačním zkreslením při snaze určit reprodukční charakteristiky u osob, které nejsou v reprodukčním věku. Jak například přiřadit postižení postmenopauzální (nebo chirurgicky vykastrované) matce probanda s PCOS – na základě jejího vzpomínání na menstruační historii nebo hyperandrogenní stav? Co uděláte se sestrou, která je premenarchální? A všechny tyto studie samozřejmě vyvolávají otázku ohledně mužského fenotypu, pokud vůbec existuje. Tabulka 1 shrnuje předpokládaný způsob dědičnosti. Tabulka 2 uvádí procento postižených sester a matek. Navrhovaný mužský fenotyp je uveden v tabulce 3.

TABULKA 1. Souhrn diagnostických kritérií probandu v rodinných studiích PCOS a navrhovaný způsob dědičnosti

PCOS, syndrom polycystických vaječníků; CAH, kongenitální adrenální hyperplazie; SHBG, globulin vázající pohlavní hormony.

TABULKA 2. Přehled příbuzných žen postižených znakem v rodinách probandů s PCOS

PCOS, syndrom polycystických vaječníků.

TABULKA 3. Navrhované mužské fenotypy v rodinných studiích PCOS

PCOS, syndrom polycystických vaječníků.

Cooper a Clayton,10 se v první větší studii familiárního PCOS pokusili identifikovat a charakterizovat další členy rodiny postižených bělošských žen. U všech postižených pacientů byl zjištěn „Stein-Leventhalův syndrom“ s klinickými i biochemickými abnormalitami, ačkoli přesné projevy nebyly identifikovány. Všechny probandky však měly vaječníky diagnostikované jako polycystické, a to buď na základě klínovité resekce, nebo kuldoskopie. Studovány byly pouze příbuzné prvního stupně identifikovaných probandek, které byly srovnávány s kontrolní skupinou. Anamnéza oligomenorey byla častější u matek a sester pacientek s PCOS než u kontrol. Ačkoli mužští příbuzní nebyli specificky zkoumáni, dotazník odhalil, že u mužských příbuzných byla zaznamenána zvýšená „pilovitost“. To byl jeden z prvních publikovaných závěrů, že postiženi mohou být i muži. Navrhovaný mechanismus dědičnosti byl autozomálně dominantní se sníženou penetrancí.

Givens a jeho spolupracovníci z University of Tennessee v Memphisu11,12,13 referovali o více rodech vykazujících postižené členy v několika generacích. Etnická příslušnost není u každé rodiny konkrétně uvedena, ale největší studovaný rodokmen byl identifikován na základě „černošské“ ženy. Diagnostickými kritérii byly hirsutismus a oligomenorea se zvětšenými vaječníky. Někteří členové rodokmenu byli studováni velmi podrobně. Nebyly použity kontroly jako v jiných studiích. Tyto studie jako první odhalily některé závažné metabolické následky, které mohou syndrom doprovázet (např. diabetes mellitus, inzulinovou rezistenci, abnormality lipidů, hypertenzi a arteriosklerózu). Studium těchto rodokmenů také zdůraznilo variabilitu fenotypu u PCOS, a to i v rámci jednoho rodu.

Poprvé byli také podrobněji studováni někteří muži. V jednom rodu bylo několik mužů s oligospermií a jeden s Klinefelterovým syndromem (47,XXY).14 U některých mužů byly zjištěny zvýšené hladiny LH. Výzkumníci dospěli k závěru, že u některých členů mužského rodu dochází k abnormální sekreci gonadotropinů a funkci varlat.

Když výzkumníci klasifikovali členy ženského rodu na základě hirsutismu a oligomenorey, zjistili vysoké procento žen postižených jak mateřským, tak otcovským přenosem, i když otcovský přenos se zdál být silnější. To by nasvědčovalo dědičnosti X-vázaným dominantním způsobem, ačkoli v pozdějších publikacích byl zdůrazněn pravděpodobný dominantní způsob dědičnosti.

Ferriman a Purdie15 podali zprávu o větší skupině 700 pacientek s hirsutismem s oligomenoreou nebo bez ní. Postižená skupina byla klasifikována na základě hirsutismu a zvětšených vaječníků (dokumentovaných zastaralou technikou leteckého kontrastu známou jako gynekografie). Mezi příbuznými prvního stupně žen s hirsutismem byl zaznamenán významně vyšší výskyt hirsutismu, oligomenorey a neplodnosti než u žen bez hirsutismu nebo u kontrolních žen. V této studii byl také na základě dotazníku zaznamenán zvýšený výskyt plešatosti u mužských příbuzných podskupiny hirsutních pacientek. Pacientky a postižení rodinní příslušníci nebyli systematicky charakterizováni ani klinicky, ani endokrinologicky. Autoři dospěli k závěru, že způsob dědičnosti je „modifikovaná dominantní forma (formy) dědičnosti.“

Nejnovější studie z Evropy se zaměřily na polycystické vaječníky identifikované ultrazvukem pro charakterizaci PCOS. Hague a jeho kolegové16 použili ultrasonografii s vysokým rozlišením k identifikaci polycystických vaječníků u žen, které se dostavily na kliniku reprodukční endokrinologie a stěžovaly si na poruchy menstruace, hyperandrogenní jevy, obezitu a neplodnost. Příbuzné žen prvního stupně pak byly podrobeny ultrazvukovému vyšetření vaječníků. Muži nebyli vyšetřováni a etnická příslušnost nebyla uvedena. Ultrazvukový vzhled vaječníků byl považován za citlivější diagnostický marker než symptomy nebo biochemické markery. Segregační poměry převyšovaly poměry očekávané u autozomálně dominantní mendelovské dědičnosti.

Lunde a spolupracovníci17 studovali skupinu 132 norských žen, které byly identifikovány na základě resekce ovariálního klínu, ve srovnání s kontrolní skupinou. Kritéria pro zařazení mezi probandy zahrnovala „multicystické vaječníky“ a dva nebo více z následujících příznaků: nepravidelnost menstruace, hirsutismus, neplodnost a obezita. Výsledky byly v souladu s dřívější studií Ferrimana a Purdieho. Ženské příbuzné prvního stupně pacientek s PCOS měly ve srovnání s kontrolami významně vyšší procento příznaků souvisejících s polycystickými vaječníky (hirsutismus, nepravidelnost menstruace a neplodnost); mužské příbuzné prvního stupně pacientek s PCOS měly ve srovnání s kontrolami vyšší pravděpodobnost časné plešatosti nebo nadměrného ochlupení. Nebyl zjištěn jasný způsob dědičnosti, ačkoli autoři považují nálezy za konzistentní s autozomálně dominantním způsobem dědičnosti u velkého počtu rodin.

Zpráva Careyho a kolegů6 , ve které byli postižení probandi a rodinní příslušníci podrobněji charakterizováni, naznačuje jako příčinu polycystických vaječníků jediný gen s autozomálně dominantním způsobem přenosu. Probandky byly identifikovány na základě morfologie vaječníků na ultrazvuku podle výše uvedených kritérií. U probandů a rodinných příslušníků, včetně některých mužů, bylo provedeno rozsáhlejší hodnocení, které zahrnovalo anamnézu, měření tělesných ukazatelů a hirsutismu, měření sérových androgenů a dalších steroidů, včetně 17-OH progesteronu, gonadotropinů a prolaktinu, posouzení inzulinové rezistence pomocí orálního glukózového tolerančního testu u obézních pacientek a ultrazvukovou vizualizaci polycystických vaječníků u žen. Bylo identifikováno 14 rodin, ačkoli pro provedení klasické segregační analýzy byly k dispozici informace pouze o 10 rodinách (různých etnik). Status postižení byl přiřazen u příbuzných prvního stupně na základě ultrazvukového vyšetření odpovídajícího polycystickým vaječníkům a u širší rodiny v některých případech na základě pozitivní anamnézy naznačující PCOS. U příbuzných prvního stupně ženského pohlaví byla zjištěna 51% pravděpodobnost postižení. Bylo zjištěno, že předčasná plešatost je přesným fenotypem pro mužské přenašeče. Pokud je mužská plešatost přijata jako mužský fenotyp, segregace odpovídá autozomálně dominantní dědičnosti.

Pokračujíce v tomto povzbudivém trendu směrem k intenzivnějšímu fenotypování rodin probandů s PCOS, Norman a spolupracovníci18 uvedli, že polycystické vaječníky a mužská plešatost jsou časté u ženských, resp. mužských příbuzných prvního stupně. Tato skupina také uvedla, že mnoho rodinných příslušníků bylo ve srovnání s kontrolními skupinami postiženo hyperinzulinémií a hypertriglyceridémií. To mohlo ve skutečnosti souviset s tím, že jedním z diagnostických kritérií PCOS u probandů byla snížená hladina globulinu vázajícího pohlavní hormony. Předpokládá se, že globulin vázající pohlavní hormony je inverzně regulován hladinou cirkulujícího inzulinu,19 takže tento faktor mohl v rodinách selektovat hyperinzulinemii. Tato studie také zkoumala pouze malý počet rodin (pět).

Studie dvojčat

Do nedávné doby bylo studií dvojčat s PCOS relativně málo. V kazuistikách byly identifikovány postižené soubory dvojčat ženského pohlaví.20,21 Rozsáhlejší studie dvojčat z Austrálie od Jahanfara a kolegů22 informovala o dvojčatech, jedno- i dvojvaječných, která byla vyšetřena ultrazvukem a také klinickými a biochemickými parametry. Etnická příslušnost dvojčat a kontrol nebyla diskutována. Z výchozí populace 500 dvojčat ženského pohlaví, která byla oslovena k účasti, bylo nakonec analyzováno pouze 34 párů. Při ultrazvukovém vyšetření byl rovněž zaznamenán neobvykle vysoký výskyt polycystických vaječníků, jimiž bylo postiženo 50 % studované populace. Tato studie zaznamenala vysokou míru diskordance mezi dvojčaty v případě polycystických vaječníků na ultrazvuku. Studie naznačila, že PCOS může mít složitější vzorec dědičnosti než autozomálně dominantní, možná X-vázaný nebo polygenní. Naznačila také, že významnou roli mohou hrát faktory prostředí. Ukázalo se také, že existuje významná genetická složka hladiny inzulinu nalačno, což dále podporuje inzulinovou rezistenci jako potenciální familiární charakteristiku.

Shrnutí

Neurčitá fenotypová kritéria ztěžují přiřazení statusu postižení a různí autoři používají různá kritéria. Mnoho studií se při tom opírá především o historická kritéria. PCOS zůstává diagnózou s vyloučením a mnoho studií nedokázalo systematicky vyloučit potenciální fenokopie. Jen málo studií plně charakterizovalo endokrinologické a metabolické následky vícečetných rodokmenů. Mužský fenotyp zůstává nejistý a neúplně prozkoumaný, i když se zdá, že společným znakem je nějaká porucha androgenního metabolismu. Navzdory těmto nedostatkům studium rodinných agregátů konzistentně naznačuje, že způsob dědičnosti se zdá být dominantní. Tato skutečnost by sama o sobě měla tendenci vyloučit mnoho dalších vzácných etiologií hyperandrogenismu, jako jsou deficity steroidogenních enzymů, které jsou autozomálně recesivní.

.