Tato kapitola odpovídá na části z oddílu B(ii) osnovy CICM Primary 2017, která očekává, že kandidát zkoušky „popíše absorpci a faktory, které ji ovlivňují“. Pokud by měl jmenovat nejdůležitější z těchto faktorů, které ji ovlivní, musel by jmenovat rozdělovací koeficient lipid-voda, který je určen pKa léčiva a pH tělních tekutin.
Zjednodušeně řečeno, v roztoku budou slabé kyseliny a zásady přítomny v určité kombinaci ionizované a neionizované formy. Z těchto neúplně ionizovaných látek budou neionizované formy rozpustné v lipidech, zatímco ionizované formy nikoli. Poměr ionizovaných a neionizovaných molekul je určen pH roztoku a pKa léčiva (pKa je pH, při kterém je koncentrace ionizovaných a neionizovaných forem stejná).
Ještě jednodušeji řečeno:
Látka bude rozpustnější v roztoku s pH podobným jejímu vlastnímu pH.
- Slabá kyselina je rozpustnější v kyselém roztoku
- Slabá zásada je rozpustnější v alkalickém roztoku.
- Slabá kyselina je rozpustnější ve VODĚ v alkalickém roztoku
- Slabá zásada je rozpustnější ve VODĚ v kyselém roztoku.
Odhodlaný uchazeč o zkoušku, který hledá podrobnou publikovanou literaturu k tomuto tématu, obvykle najde uspokojivou hloubku v každé větší učebnici farmakologie. Goodman a Gilman věnují tomuto tématu asi půl stránky. Birkett’s Pharmacology Made Easy se tomuto tématu nevěnuje, s výjimkou části o renální clearance (str. 67), kde je v souvislosti s renální clearance diskutována souhra pKa a pH. Z publikovaných článků se jako nejobsáhlejší dostupný přehled jeví „Acidic and basic drugs in medicinal chemistry“ autorů Charifsona a Walterse (2014), z nichž tato kapitola hojně čerpá.
Souvislost pKa léčiv a pH tělních tekutin: teorie rozdělení podle pH
Abychom na to šli vědecky, poměr polárních disociovaných molekul k nepolárním nedisociovaným molekulám popisuje Hendersonova-Hasselbalchova rovnice:
Čím vyšší pKa, tím silnější kyselina ( tím více disociovaná na protony). Slabá kyselina bude neutrální, dokud nedisociuje na záporně nabitý ion (anion) a proton. Dokud se drží svého protonu, je stále neutrální, a tedy rozpustná v lipidech. V alkalickém prostředí je protonů málo a kyselina bude mít tendenci je darovat, čímž se ionizuje a ztrácí svou rozpustnost v lipidech.
Pro záminku ke hře s programem Illustrator lze tento vztah znázornit jako řadu průsvitných trubic naplněných tekutinou. Tento diagram znázorňuje vliv změny pH na rozpustnost slabé kyseliny v lipidech.
Vzhledem k tomu, že mnoho léčiv jsou buď slabé kyseliny, nebo slabé zásady, budou v roztocích s různým pH buď nabité, nebo nenabité. Obecně platí, že pH extracelulární tekutiny bude vždy v rozmezí několika desetinných zlomků 7,4, a proto budou léčiva s pKa pod 7 (tj. slabé kyseliny) obvykle rozpustná ve vodě. Slabě zásaditá léčiva s pKa blížící se 8 budou obvykle rozpustná v lipidech, a proto se jim bude snáze překonávat bariérové membrány na cestě k cíli.
Tento koncept vztahu pH a pKa k lipofilitě a rychlosti/rozsahu membránové penerace se nazývá „pH-partition theory“. Nepopisuje však všechny možné případy. Například zwitteriony (hermafroditní neutrální molekuly s kladnými i zápornými polárními skupinami) pronikají lipidovými dvojvrstvami tak, že se prezentují „bokem“ k hydrofobní membráně, takže se při průchodu jeví jako neutrální nepolární molekuly. Předpokládá se, že fluorochinolony získávají intracelulární přístup tímto způsobem (Cramariuc et al, 2012). Některé ionizované látky jsou navíc přítomny v tak vysokých koncentracích, že jsou schopny projít lipidovou dvojvrstvou čistě hrubou silou svého koncentračního gradientu (klasickým příkladem je voda: koncentrace vody v čisté vodě je 55,5 mol/l).
Hodnoty pKa běžných léčiv
Charifson a Walters (2014) uvádějí vynikající graf (reprodukovaný níže bez jakéhokoli povolení), který ukazuje rozložení hodnot pKa u běžně používaných látek. Vybrali všechny dostupné drogy v databázích ChEMBL a DrugBank za předpokladu, že se skládaly alespoň z 10 „těžkých atomů“, měly molekulovou hmotnost větší než 1000 a obsahovaly přiměřeně konvenční várku prvků (žádné lanthanoidy ani nic podobného). Konečný soubor dat nakonec představoval kolekci 1778 léčiv.
Autoři šli ještě dál a analyzovali distrubuci pKa podle třídy léčiv, způsobu podání, mechanismů clearance atd. Vznikly krásně barevné grafy. Zvídavé uchazeče o zkoušku s nekonečnými časovými možnostmi odkazujeme na původní článek, kde se dozví více podrobností, ale základní zjištění spočívalo v několika obecných trendech:
|
Kyselé léky mají tendenci….
|
Základní léčiva mají tendenci….
|
Obecně bylo zjištěno, že mezi látkami, které se zaměřují na membránové receptory a transportéry, je více zásaditých léčiv, zatímco ty, které se zaměřují na enzymy a iontový kanál, bývají neutrálnější.
Pro pobavení lze sestavit krátkou tabulku běžných zásaditých a kyselých léčiv:
|
Slabá kyselina (pKa)
|
Slabá báze (pKa)
|
Zachycení iontů
Zachycující účinky se projevují, když léčiva procházejí lipidovou membránou a dostanou se do oblasti s výrazně odlišným pH, než jaké zaujímala předtím. Změna pH může způsobit, že se léčivo náhle stane více ionizovaným, a tedy méně lipofilním. Neschopnost projít membránou opačným směrem způsobí, že se ionizované molekuly léčiva v tomto ionizujícím roztoku koncentrují, což je jev známý jako „zachycení iontů“.
Použití tohoto jevu v toxikologii je pravděpodobně nejzajímavější klinickou aplikací tohoto konceptu. Jedná se o metodu zvyšování clearance léčiv, která závisí na předpokladu, že zásaditá moč podporuje vylučování slabých kyselin a kyselá moč podporuje vylučování slabých zásad. Tímto způsobem jsme instruováni, abychom alkalizací moči podpořili vylučování slabých kyselin, jako je salicylát a urát.
Nejde jen o moč. Přirozené pH tělesných tekutin vaginálního/prostatického sekretu, žaludeční šťávy a mateřského mléka může způsobit záchytný účinek a koncentrovat molekuly léčiv. Také kyselé prostředí abscesů může narušit polaritu lokálních anestetik, čímž se stávají hůře rozpustnými v lipidech, a tudíž méně účinnými.
Ani z jiného důvodu než pro pobavení autor na závěr uvede seznam tělních tekutin a jejich příslušných hodnot pH, aby zvídavé mysli mohly vytvářet myšlenkové experimenty zkoumající účinky iontové pasti, k nimž může docházet na rozhraní krve, slin, žaludeční kyseliny, spermatu a sklivcového humoru. V závislosti na tom, kdo odebírá vzorky a kterou učebnici čtete, se tyto hodnoty mohou mírně lišit.
|
Kyselé tělní tekutiny (pH)
|
Alkalické tělesné tekutiny (pH)
|