Úvod

Ménétrierova nemoc (MD), známá také jako hypertrofickáprotein-ztrácející gastropatie, byla poprvé popsána v roce 1888 PierremMénétrierem (1). Jedná se o vzácnou klinickoujednotku neznámé etiologie charakterizovanou velkými žaludečními záhybyasociovanými s hyperplazií epitelu. Vzhledem k tomu, že MD je vzácné onemocnění,údaje o incidenci a mortalitě zůstávají neznámé. MD se vyskytuje především u dospělých mužů (průměrný věk při stanovení diagnózy je 55 let) a projevuje se různými příznaky. Klasický projev zahrnuje bolesti břicha, nevolnost, zvracení, anémii, hypochlorhydrii a periferní edém, který je způsoben ztrátou bílkovin přes žaludeční sliznici (2). Přirozený průběh onemocnění se může u dospělých a dětí značně lišit. V dětském věku porucha typicky vzniká náhle a spontánně odeznívá a byla spojena s cytomegalovirovou (CMV) infekcí (2). Naproti tomu u dospělých je průběh onemocnění progresivní se zákeřným začátkem (3). Etiologie MDzůstává neznámá, ačkoli předchozí studie prokázaly, že MD souvisí s infekcemi, včetně Helicobacterpylori, CMV a herpes simplex viru (2,4,5). Dále bylo prokázáno, že patogeneze MD je spojena s upregulací transformačního růstového faktoru (TGF)-α, který se váže na receptor žaludečního epidermálního růstového faktoru (EGF-R) (6). cílené terapie, jako je eradikace H. pylori a léčba antibiotiky, prednisonem, oktreotidem a monoklonálními protilátkami, však v klinických studiích přinesly rozporuplné výsledky (7-9). Pozoruhodné je, že u řady pacientů s MD se vyskytl karcinom žaludku, což může svědčit o tom, že MD nese zvýšené riziko vzniku karcinomu (3,10).Zda je MD prekancerózou, však dosud nebylo objasněno. Vzhledem k nízké incidenci MD bylo provedeno jen omezené množství výzkumů, které se zabývaly progresí onemocnění, jeho refrakteritou a souvislostí s karcinomem žaludku.V této studii je prezentován případ MD u dospělých s devítiletým sledováním.

Popis případu

V srpnu 2005 byl 56letý muž přijat do První přidružené nemocnice Sun Yat-senovy univerzity (Guangzhou,Čína) s opakujícími se bolestmi v horní části břicha, nadýmáním, acidoregulací, pálením žáhy, hematochezí a úbytkem hmotnosti 7 kgexperimentoval po dobu 1 roku. Počáteční příznaky bolestí v horní části břicha se u pacienta objevovaly od dubna 2004 a pacient podstoupil 28. dubna 2004 endoskopii, která odhalila pouze chronickou neatrofickou gastritidu. Následně pacientka užívala čínské bylinné léky ke zvládnutí příznaků; kategorie a složky tradičních čínských léčiv však nejsou známy. Anamnéza pacienta zahrnovalahyperlipémii a benigní hyperplazii prostaty. Pacient byl 20 let kuřákem, než v roce 2004 přestal kouřit, a popíral, že by pil alkohol. Rodinná anamnéza byla považována za nepřispívající.

Při fyzikálním vyšetření byl obličej pacientabledý a nebyl zjištěn žádný pretibiální edém. Laboratorní vyšetřeníindikovala anémii z nedostatku železa (hemoglobin 59 g/l; normální rozmezí 120-160 g/l) a hypoalbuminémii (albumin 31 g/l; normální rozmezí 35-50 g/l), jak ukazuje tabulka I. Sérové nádorové markery včetně karcinoembryonálního antigenu, α-fetoproteinu, karbohydrátového antigenu (CA)125 a CA199 byly v normálním rozmezí. K vyloučení Zollinger-Ellisonova syndromu byly vyhodnoceny sérové hladiny gastrinu, které byly v normě. Rentgenový snímek hrudníku a ultrazvuk břicha byly normální, stejně jako výsledky elektrokardiogramu. Následně byla provedena endoskopie horní části gastrointestinálního traktu pomocí gastroskopu Olympus GIF-Q180(Olympus Corporation, Tokio, Japonsko), která odhalila velké edematózní žaludeční záhyby v celém fundu a těle, s oblastmi povrchových bodových erozí a exsudátu, ale ušetřila antrum a pylorus (obr. 1A). Žaludek byl špatně distenzibilní. Byl proveden také endoskopický ultrazvuk žaludku (Olympus GF-UE260-AL5) a výsledky jsou zobrazeny na obr. 2A.

Pro získání přesnějšího histopatologického průkazu byla v těle žaludku provedena endoskopická mukózní resekce (EMR). Stručně řečeno, řezy byly fixovány v 10% neutrálním pufruformalinu (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) po dobu ≥ 24 hodin a následně vloženy do parafínu (Wuhan Jiayuan Quantum DotsCo., Ltd., Wuhan, Čína). Po dehydrataci 95-75%absolutním etylalkoholem (Wuhan Jiayuan Quantum Dots Co., Ltd.) byly plátky barveny hematoxylinem (Sigma-Aldrich) po dobu 10 min, namočeny do vody na 5 min, ponechány v 1% alkoholu kyseliny chlorovodíkové (Wuhan Jiayuan Quantum Dots Co., Ltd.) po dobu 3 s a oplachovány vodou po dobu 20 min před barvením roztokem eosinu (Sigma-Aldrich) po dobu 10 min. Následně byly řezyhydratovány odstupňovanou řadou alkoholu a uzavřeny polovinou kapky neutrálního balzámu (Wuhan Jiayuan Quantum Dots Co., Ltd.). Obarvené plátky byly pozorovány pod optickým mikroskopem Olympus BX-43 (zvětšení ×400; Olympus Corporation, Tokio, Japonsko). Každý plátek byl náhodně vybrán z pěti nepřekrývajících se zorných polí a pozorování prováděli dva patologové. H. pylori nebyl detekován, proto byla diagnóza MD stanovena na základě značného rozšíření sliznice a foveolární hyperplazie se sníženým počtem parietálních buněk a hlavních buněk (obr. 2B).

Pacientovi byla podána transfuze koncentrátu červených krvinek (600 ml) a k léčbě anémie mu byla podávána perorální kyselina listová (10 mgtřikrát denně) a kapsle s polysacharidovým komplexem železa (0,15 gdenně). Ke zvládnutí pacientových příznaků recidivující bolesti v horní části břicha, nadýmání, acidoregulace, pálení žáhy a hematochezie byl podáván esomeprazol (20 mgdenně). Po třech týdnech byla pacientovapoalbuminémie vyřešena poté, co bylo dosaženo hladiny albuminu 37 g/l a hladina hemoglobinu se zvýšila na 87 g/l. Pacientka byla propuštěna ambulantně a jednou až dvakrát ročně byla sledována pomocí sledovacíendoskopie. Od srpna 2005 do června 2007 pacient vykazoval hladiny hemoglobinu v rozmezí od 60 do 85 g/l a nedostal žádnou krevní transfuzi. Příznak bolesti v horní části břicha se občas opakoval. Pomocí infračerveného dechového spektrometru ISOMAX 2000Carbon13 (Isodiagnostika,Inc., Edmonton, AB, Kanada) byl v tomto období podruhé proveden dechový test na močovinu C13 k detekci H. pylori, který byl negativní. Byla vyslovena hypotéza, že tento výsledekmohl být ovlivněn užíváním esomeprazolu. Pacientka byla empiricky léčena na H. pylori 14denní kúrou amoxicilinu (1 g dvakrát denně), klaritromycinu (0,5 g dvakrát denně) a esomeprazolu (20 mg dvakrát denně).

Dne 7. listopadu 2007 byla pacientka opět přijata v důsledku anémie s hladinou hemoglobinu 64 g/l.

Dne 7. listopadu 2007 byla pacientka opět přijata do nemocnice. Sérovékoncentrace kyseliny listové a vitaminu B12 byly v normě s výjimkou feritinu (1,00 µg/l; normální rozmezí 16,4-323 µg/l). Následně pacient dostal další transfuzi koncentrátu červených krvinek (400 ml), podávání perorální kyseliny listové bylo ukončeno a dextran železa byl podáván intravenózně po dobu 1 týdne (100 mg/den). Po 3 týdnech se hladina hemoglobinu obnovila na 126 g/l. Dne 8. listopadu 2007 byla znovu provedena endoskopie, která neodhalila žádné změny ve velkých žaludečních záhybecha neprokázala žádnou malignitu žaludku.

Poté pacient vykazoval hladiny hemoglobinu >120 g/l a cítil se dobře. Endoskopie 17. prosince 2008 odhalila, že velké edematózní žaludeční záhybytěla žaludku byly závažnější než dříve(obr. 1B); žaludečníbiopsie však neodhalila žádný karcinom. Existovala obava, že náhodnébiopsie nemusely rozhodně vyloučit možnost akarcinomu. Proto, abychom s větší jistotou vyloučili karcinom žaludku, byla 19. prosince 2008 provedena kontrastní počítačová tomografie břicha, která prokázala výraznéztluštění žaludečního těla a fundu bez hmoty a zduření nomesenterických lymfatických uzlin (obr. 2C). Bylo zjištěno, že ke zvládnutí příznaků postačuje podávání 20 mg esomeprazolupodle potřeby. Pacientka přibrala na váze 6 kg a 29. července 2009 uváděla, že nemá žádné příznaky;endoskopie však neodhalila žádné známky zlepšení (obr. 1C). Perorální podáváníesomeprazolu bylo v této fázi na základě absencepříznaků a váhového přírůstku ukončeno.

Na základě předběžných zpráv podrobně popisujících použití oktreotidu k úspěšné léčbě Ménétrierovy choroby (11) byly pacientovi v této studii od ledna do března 2010 podávány tři dávky injekčního oktreotid acetátu (20 mg/měsíc), které byly dobře tolerovány. Opakovaná endoskopie 13. října 2010 však neodhalila žádnou remisi žaludeční sliznice. Závěrečná kontrola byla provedena 4. září 2014. Endoskopické nálezy naznačovaly mírné zlepšení žaludeční sliznice ve srovnání s předchozími výsledky (obr. 1D). Všechnydalší klinické a laboratorní údaje během 9letého sledování jsou shrnuty v tabulce I.

Diskuse

MD je onemocnění, které se převážně v dospělosti projevuje výrazně hypertrofovanými záhyby žaludeční sliznice a je typicky spojeno s hypoalbuminémií a anémií (12). V této studii je prezentován případ MD s 9letou dobou sledování. Vzhledem k tomu, že většina případů MD u dětských pacientů je obvykle benigní a samovolně omezená s příznaky odeznívajícími do 5 týdnů (13), je léčba převážně podpůrná. Onemocnění u dospělých je však spojeno srozsáhlou morbiditou a dokonce i mortalitou, spojenou s chirurgickouresekcí a potenciálním rizikem maligní transformace(3,10). Cílená léčba, jako je eradikace H.pylori, antibiotika, prednison, oktreotid a monoklonální protilátky, přinesla v předchozíchstudiích různý přínos (7-9). Stále chybí výzkum, který by se zabýval progresí onemocnění, refrakterní tendencí a souvislostmi s karcinomem žaludku po léčbě. Proto je nutné následné sledování po léčbě MD.

Pacienti s MD mohou být oslabeni v důsledku bolestí břicha, zvracení, úbytku hmotnosti, hypoalbuminemie a otoků(12). Kromě toho se u předchozích případů MD vyskytla také těžká anémie z nedostatku železa(14,15). V tomto případě byla anémie ahypoproteinémie úspěšně odstraněna transfuzí červených krvinek a intravenózní terapií železem. Na základě rychlé reakce se předpokládá, že může dojít k možnému úniku železa a bílkovin z velkých záhybů a narušení funkce vstřebávání železa v důsledku zánětlivých změn ve sliznicižaludku. Nedostatek železa může změnit funkci sliznice, což vede k úniku bílkovin. Proto se v případech MD s anémií z nedostatku železa doporučuje spíše intravenózní terapie železem než perorální terapie železem.

Etiologie MD zůstává zatím z velké části neznámá. Jedna významná zpráva uvádí, že >90 % případůvykazovalo H. pylori po biopsii u 138 pacientů shypertrofickou gastropatií (16).po počáteční úspěšné léčbě MD cefalexinem několik studií uvádí, že eradikace H. pylori může vést k úplnému klinickému a morfologickému uzdravení(15,17,18).stále více důkazů tedy naznačuje, že H. pylori hraje u MD etiologickou roli. V tomto případě však H. pylori nebyl zjištěn a další empirická léčba H.pylori neměla vliv na endoskopickou morfologii. Z toho vyplývá, že H. pylori nemusí být prekurzorovým faktorem v procesu onemocnění, ale spíše přispívajícím faktorem podílejícím se na progresi onemocnění. Navíc v případech H.pylori negativní MD lze po kombinované antimikrobiální léčbě očekávat refrakteritu onemocnění. Pozoruhodné je, že pacient v této studii užíval čínské bylinné léky po dobu1 roku před stanovením diagnózy. Výsledky endoskopie, kterou pacient podstoupil před užíváním čínského bylinného léku, odhalily nomorfologické známky MD. Zda čínská bylinná medicína hrála v patogenezi tohoto případu náhodnou roli, nebylo jasné, nicméně je možné, že infekce nebo jiná dosud neznámápříčina může vyvolat imunologickou reakci působenímcytokinů, jako je TGF-α. Kontinuální antigenní podněty mohou véstk rozvoji MD.

Předpokládá se, že nadprodukce TGF-α, jednoho z několika ligandů EGF-R, v žaludku vysvětluje několikklinických rysů MD, včetně snížené produkce kyseliny,zvýšené hyperplazie povrchových slizničních buněk, oxyntické atrofie a zvýšené produkce mucinu (6).Molekulární důkazy naznačují, že oktreotid může modulovat signální dráhu EGF-R (19,20). Na základě tohoto molekulárního mechanismu a úspěšného použití oktreotidu u dospělých s MD (7,11) bylo podnětem k použití oktreotidu v této studii. Opakovaná endoskopie však ukázala, že velké žaludeční záhyby se oproti předchozí endoskopii zlepšily jen nepatrně, ale nedošlo k ústupu abnormalit žaludeční sliznice. V roce 2000 Burdick et al (8) popsali závažný případ MD, který nereagoval na četné léčebné postupy včetně oktreotidu, ale byl úspěšně léčen monoklonální protilátkou proti EGF-R, cetuximabem. Od té doby bylo v řadě klinických studií zaznamenáno úspěšné použití cetuximabu u MD. V tomto případě lze tedy léčbu cetuximabem zvážit jako následnou léčbu.

Sledování pacientů s MD je nezbytné, protože existuje zvýšené riziko vzniku malignit spojených s žaludkem, především karcinomu žaludku a lymfomu žaludku (3,10). To poskytuje důkaz pro hypotézu, že MD je premaligní onemocnění. Vzhledem k nízké incidenci MD se však souvislost s nádorovým onemocněním zatím nepotvrdila. I přes toto omezení se doporučuje, aby byli pacienti léčeni se zvýšenou pozorností a aby byly léze sledovány pravidelnýmendoskopickým bioptickým vyšetřením. V tomto případě pacientpodstupoval sledovací endoskopii 1-2krát ročně. V následujících 9 letech nebyla zaznamenána žádná indikace karcinomu žaludku. obvykle v případech, které byly prezentovány v literatuře, byly MD a karcinom diagnostikovány současně (21,22). nicméně Wood et al (23) popsali pacienta s časným karcinomem žaludku 3,5 roku po diagnóze MD a další zpráva popisuje případ, který se objevil po 13 letech (24). Nejdelší doba sledování případu MD byla 16 let, dokud pacient nepodlehl úmrtí v důsledku hepatocelulárního karcinomu (3). Ačkoli tedy maligní transformace této léze zůstává kontroverzní, pacienti by měli být sledováni po delší dobu. Pokud má pacient obavy z možného vzniku rakoviny,doporučuje se částečná nebo totální gastrektomie.

MD je vzácný typ hypertrofické gastropatie a v současné době nemá zlatý standard léčby. V tomto případě se navrhuje, že u MD s anémií z nedostatku železa je vhodnější intravenózní léčba železem než orální léčba železem. léčba oktreotidem měla malý vliv na žaludeční sliznici, zatímco kombinovaná antimikrobiální léčba nepřinesla žádný přínos u H. pylori negativní MD. Navíc, i když u tohoto pacienta nebyl při 9letém sledování prokázán karcinom,maligní transformace u MD by neměly být přehlíženy a je nutné sledovat žaludeční sliznici pomocí rutinní endoskopie.

	Coffey RJ Jr a Tanksley J: PierreMénétrier a jeho nemoc. Trans Am Clin Climatol Assoc.123:126-134. 2012.PubMed/NCBI
	Eisenstat DD, Griffiths AM, Cutz E, PetricM and Drumm B: Acute cytomegalovirus infection in a child withMénétrier’s disease. Gastroenterologie. 109:592-595. 1995.Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Scharschmidt BF: The natural history ofhypertrophic gastrophy (Menetrierova nemoc). Zpráva o případu s16letým sledováním a přehled 120 případů z literatury. Am JMed. 63:644-652. 1977. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Badov D, Lambert JR, Finlay M a BalazsND: Helicobacter pylori as a pathogenic factor inMenetrier’s disease. Am J Gastroenterol. 93:1976-1979. 1998.Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Jun DW, Kim DH, Kim SH, Song MH, Lee HH,Kim SH, Jo YJ a Park YS: Menetrierova choroba spojená sherpes infekcí: Gastrointest Endosc. 65:1092-1095. 2007. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Dempsey PJ, Goldenring JR, Soroka CJ,Modlin IM, McClure RW, Lind CD, Ahlquist DA, Pittelkow MR, Lee DC,Sandgren EP, et al: Possible role of transforming growth factoralpha in the pathogenesis of Ménétrier’s disease: Podpůrné důkazy u lidí a transgenních myší. Gastroenterology.103:1950–1963. 1992.PubMed/NCBI
	Yeaton P and Frierson HF Jr: Octreotidereduces enteral protein losses in Ménétrier’s disease. Am JGastroenterol. 88:95-98. 1993.PubMed/NCBI
	Burdick JS, Chung E, Tanner G, Sun M,Paciga JE, Cheng JQ, Washington K, Goldenring JR and Coffey RJ:Treatment of Ménétrier’s disease with a monoclonal antibody againstthe epidermal growth factor receptor. N Engl J Med. 343:1697-1701.2000. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Di Vita G, Patti R, Aragona F, Leo P andMontalto G: Resolution of Ménétrier’s disease after Helicobacterpylori eradicating therapy. Dig Dis. 19:179-183. 2001.Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Mosnier JF, Flejou JF, Amouyal G, Gayet B,Molas G, Henin D a Potet F: Hypertrofická gastropatie s gastrickým adenokarcinomem: Menetrierova choroba a lymfocytární gastritida? Gut.32:1565-1567. 1991. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Rothenberg M, Pai R a Stuart K:Successful use of octreotide to treat Ménétrier’s disease: Dig Dis Sci. 54:1403-1407. 2009. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Rich A, Toro TZ, Tanksley J, Fiske WH,Lind CD, Ayers GD, Piessevaux H, Washington MK and Coffey RJ:Distinguishing Ménétrier’s disease from its mimics. Gut.59:1617-1624. 2010. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Kaneko T, Akamatsu T, Gotoh A, ShimodairaK, Shimizu T, Kiyosawa K, Katsuyama T and Momose A: Remission ofMenetrierova choroba po delším období s terapeutickoueradikací Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol.94:272-273. 1999. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Singh AK, Cumaraswamy RC a Corrin B:Difúzní hypertrofie žaludeční sliznice (Menetrierova choroba) a anémie z nedostatku železa. Gut. 10:735-737. 1969. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Yoshimura M, Hirai M, Tanaka N, Kasahara Yand Hosokawa O: Remise těžké anémie přetrvávající více než 20 let po eradikaci Helicobacter pylori u případůMenetrierovy choroby a atrofické gastritidy: Helicobacterpylori jako patogenní faktor anémie z nedostatku železa. InternMed. 42:971-977. 2003. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bayerdorffer E, Ritter MM, Hatz R, BrooksW a Stolte M: Menetrierova choroba a Helicobacter pylori.N Engl J Med. 329:601993. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Kawasaki M, Hizawa K, Aoyagi K, Nakamura Sand Fujishima M: Ménétrier’s disease associated withHelicobacter pylori infection: Po antibakteriální léčbě došlo k vymizení zvětšenýchžaludečních záhybů a hypoproteinemie. AmJ Gastroenterol. 92:1909-1912. 1997.PubMed/NCBI
	Raderer M, Oberhuber G, Templ E, Wagner L,Pötzi R, Wrba F, Hejna M a Base W: Successful symptomaticmanagement of a patient with Ménétrier’s disease with long-termantibiotic treatment. Digestion. 60:358-362. 1999. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Pinski J, Halmos G a Schally AV:Somatostatinový analog RC-160 a bombesin/gastrin uvolňující peptidantagonista RC-3095 inhibují růst androgen-nezávisléDU-145 linie lidského karcinomu prostaty u nahých myší. Cancer Lett.71:189-196. 1993. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Watt HL, Kharmate GD and Kumar U:Somatostatinové receptory 1 a 5 heterodimerizují s receptorem epidermálního růstového faktoru: V buňkách karcinomu prsu dochází k modulaci signální dráhy downstreamMAPK v závislosti na agonistech. Cell Signal.21:428-439. 2009. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Vandenborre KM, Ghillebert GL, RutgeertsLJ, Geboes KR, Rutgeerts PJ, Verbanck JJ a Tanghe WR:Hypertrofická lymfocytární gastritida s karcinomem žaludku. Eur JGastroenterol Hepatol. 10:797-801. 1998. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Choi SB, Park SS, Oh SY, Kim JH, Kim WB,Lee JH, Choi JW, Kim SJ, Kim CS a Mok YJ: Primary squamous cellcarcinoma of the stomach that developed with Menetrier’s disease.Dig Dis Sci. 52:1722-1724. 2007. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Wood MG, Bates C, Brown RC and LosowskyMS: Intramucosal carcinoma of the gastric antrum complicatingMenetrier’s disease. J Clin Pathol. 36:1071-1075. 1983. Zobrazit článek : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ramia JM, Sancho E, Lozano O, Santos JMand Domínguez F: Ménétrier’s disease and gastric cancer. Cir Esp.81:153-154. 2007.(Ve španělštině). PubMed/NCBI

.