KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Isradipin je dihydropyridinový blokátor kalciových kanálů. Váže se na vápníkové kanály s vysokou afinitou a specificitou a inhibuje tok vápníku do srdeční a hladké svaloviny. Účinky pozorované v mechanistických experimentech in vitro a studované u intaktních zvířat a člověka jsou slučitelné s tímto mechanismem účinku a jsou typické pro tuto třídu.
S výjimkou diuretické aktivity, jejíž mechanismus není jasně objasněn, lze farmakodynamické účinky isradipinu pozorované u celých zvířat vysvětlit také aktivitou blokátoru kalciových kanálů, zejména dilatačními účinky v arteriolách, které snižují systémovou rezistenci a snižují krevní tlak, s malým zvýšením klidové srdeční frekvence. Ačkoli stejně jako ostatní dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů má isradipin negativní inotropní účinky in vitro, studie provedené na intaktních anestetizovaných zvířatech ukázaly, že k vazodilatačnímu účinku dochází při dávkách nižších než těch, které ovlivňují kontraktilitu. U pacientů s normální funkcí komor vedou vlastnosti isradipinu snižující afterload k určitému zvýšení srdečního výdeje.
Účinky u pacientů s poruchou funkce komor nebyly plně prozkoumány.
Klinické účinky
Snížení krevního tlaku v poloze vleže a ve stoje v závislosti na dávce je dosaženo během 2-3 hodin po podání jednorázové perorální dávky 2.5 mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg přípravku DynaCirc® (isradipin), s trváním účinku (nejméně 50 % vrcholové odpovědi) více než 12 hodin po podání nejvyšší dávky.
V kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích bylo prokázáno, že přípravek DynaCirc® (isradipin) je účinným antihypertenzivem, pokud se používá v monoterapii nebo pokud se přidá k léčbě diuretiky thiazidového typu. Při chronickém podávání se ukázalo, že rozdělené dávky (b.i.d.) v rozmezí 5-20 mg denně jsou účinné, s odezvou v korytu (před další dávkou) přesahující 50 % vrcholového účinku krevního tlaku. Odpověď je závislá na dávce v rozmezí 5-10 mg denně. DynaCirc® (isradipin) je stejně účinný při snižování krevního tlaku v poloze vleže, vsedě i ve stoje.
Při chronickém podávání se zvýšení klidové tepové frekvence pohybovalo v průměru kolem 3-5 tepů/min. Tato zvýšení nebyla závislá na dávce.
Hemodynamika
U člověka se periferní vazodilatace vyvolaná přípravkem DynaCirc® (isradipin) projevuje snížením systémové cévní rezistence a zvýšením srdečního výdeje. Hemodynamické studie provedené u pacientů s normální funkcí levé komory přinesly po intravenózním podání isradipinu zvýšení srdečního indexu, indexu zdvihového objemu, průtoku krve koronárním sinem, srdeční frekvence a vrcholového pozitivního dP/dt levé komory. Systémová, koronární a plicní cévní rezistence se snížila. Tyto studie byly provedeny s dávkami isradipinu, které vedly ke klinicky významnému snížení krevního tlaku. Případné klinické důsledky těchto hemodynamických účinků nebyly hodnoceny.
Účinky na srdeční frekvenci jsou variabilní, závisí na rychlosti podání a přítomnosti základního srdečního onemocnění. Ačkoli je při intravenózním podání isradipinu pozorováno zvýšení vrcholové pozitivní dP/dt i ejekční frakce LK, nelze vyvodit závěr, že představují pozitivní inotropní účinek v důsledku současných změn preloadu a afterloadu. U pacientů s ischemickou chorobou srdeční podstupujících stimulaci síní během srdeční katetrizace intravenózní isradipin snížil abnormality systolického výkonu. U pacientů se středně těžkou dysfunkcí levé komory vedl perorální a intravenózní isradipin v dávkách, které snižují krevní tlak o 12-30 %, ke zlepšení srdečního indexu bez zvýšení srdeční frekvence a bez změny nebo snížení tlaku v plicním kapilárním zaklínění. Kombinace isradipinu a propranololu neměla významný vliv na maximální dP/dt levé komory. Klinické důsledky těchto účinků nebyly hodnoceny.
Elektrofyziologické účinky
Všeobecně nebyly při použití přípravku DynaCirc® (isradipin) pozorovány žádné škodlivé účinky na převodní systém srdeční.
Elektrofyziologické studie byly provedeny na pacientech s normální funkcí sinusového a atrioventrikulárního uzlu. Intravenózní isradipin v dávkách, které snižují systolický krevní tlak, neovlivnil intervaly PR, QRS, AH* ani HV*.
Nebyly pozorovány žádné změny délky Wenckebachova cyklu, síňové a komorové refrakterní periody. V jedné studii bylo pozorováno mírné prodloužení intervalu QTC o 3 %. Účinky na dobu zotavení sinusového uzlu (CSNRT) byly mírné nebo nebyly pozorovány.
U pacientů se syndromem chorého sinu v dávkách, které významně snižovaly krevní tlak, neměl intravenózní isradipin žádný tlumivý účinek na funkci sinusového a atrioventrikulárního uzlu.
Farmakokinetika a metabolismus
Isradipin se vstřebává z 90-95 % a podléhá rozsáhlému metabolismu prvního průchodu, což vede k biologické dostupnosti přibližně 15-24 %. Isradipin je v plazmě detekovatelný do 20 minut po podání jednotlivých perorálních dávek 2,5-20 mg a vrcholové koncentrace přibližně 1 ng/ml/mg podané dávky se objevují přibližně 1,5 hodiny po podání léku. Podání přípravku DynaCirc® (isradipin) s jídlem významně prodlužuje dobu do dosažení vrcholu přibližně o hodinu, ale nemá žádný vliv na celkovou biologickou dostupnost (plochu pod křivkou) léčiva. Isradipin je z 95 % vázán na plazmatické bílkoviny. Vrcholová plazmatická koncentrace i AUC vykazují lineární závislost na dávce v rozmezí dávek 0-20 mg. Eliminace isradipinu je bifázická s časným poločasem 1½-2 hodiny a terminálním poločasem přibližně 8 hodin. Celková tělesná clearance isradipinu je 1,4 l/min a zdánlivý distribuční objem je 3 l/kg. Isradipin je před vylučováním zcela metabolizován a v moči není zjištěn žádný nezměněný lék. V krvi a moči bylo charakterizováno šest metabolitů, přičemž monokyseliny pyridinového derivátu a cyklický laktonový produkt představují > 75 % identifikovaného materiálu. Přibližně 60-65 % podané dávky se vylučuje močí a 25-30 % stolicí. Mírná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 30-80 ml/min) zvyšuje biologickou dostupnost (AUC) isradipinu o 45 %. Postupné zhoršování tento trend obrací a pacienti s těžkým selháním ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min), kteří byli na hemodialýze, vykazují o 20-50 % nižší AUC než zdraví dobrovolníci. O farmakokinetické léčbě během hemodialýzy nejsou k dispozici žádné informace. U starších pacientů jsou Cmax a AUC zvýšeny o 13 %, resp. 40 %; u pacientů s poruchou funkce jater jsou Cmax a AUC zvýšeny o 32 %, resp. 52 % (viz Dávkování a způsob podání).
.