Systémový lupus erythematodes (SLE) je stále onemocnění s významnou mortalitou. Ačkoli 5 let po stanovení diagnózy žije 92 % pacientů, prognóza klesá na 82 % přežití po 10 letech, 76 % po 15 letech a pouze 68 % po 20 letech v Torontu . Došlo ke zlepšení přežití, standardizovaný poměr úmrtnosti u pacientů zařazených do torontské kohorty v letech 1970-1977 byl 10,1 (95% CI 6,5-15,0) ve srovnání s 3,3 (95% CI 1,8-5,7) u pacientů zařazených v letech 1986-1994 . Údaje z jiných center v USA a Evropě byly podobné. Studie publikované kolem roku 1980 zjistily, že přibližně 80 % pacientů přežívá 5 let a přibližně 60 % pacientů přežívá 10 let. Novější studie ukázaly, že pětileté přežití se nyní blíží 90-95 % a že 70-85 % pacientů přežije 10 let . Ve většině studií měli pacienti s postižením ledvin horší prognózu než pacienti bez postižení ledvin. Nicméně přežití se zlepšilo u pacientů s onemocněním ledvin, kteří se dostavili do centra ve Spojeném království v letech 1976-1986 (81 % desetileté přežití) ve srovnání s pacienty, kteří se dostavili v letech 1963-1975 (56 % desetileté přežití) .

Nejčastější příčinou úmrtí byla infekce, a to jak u časných, tak u pozdních úmrtí . Aktivní SLE se podílí přibližně na třetině časných úmrtí, ale méně často na pozdních úmrtích. Úmrtí související s akutním a chronickým cévním onemocněním včetně náhlé smrti jsou však častější u osob umírajících déle než 5 let po stanovení diagnózy. Prognóza však zahrnuje více než jen úmrtí. S delším přežíváním po stanovení diagnózy SLE je spojena značná morbidita. Většina lékařů pečujících o pacienty s lupusem bude znát pacienty, u nichž aktivní onemocnění ustoupilo, ale pacienti trpěli příznaky souvisejícími s hromaděním chronického poškození . Jak aktivní onemocnění, tak poškození mohou být spojeny se zhoršenou kvalitou života a sníženou funkční schopností, i když vnímání nemoci pacientem ovlivní i další faktory, jako je psychosociální zázemí pacienta . Po zlepšení terapie aktivního onemocnění lupusem je nyní výzvou porozumět dlouhodobým komplikacím tohoto onemocnění a předcházet jim, ať už jsou způsobeny účinky samotného onemocnění, používanými terapiemi nebo komorbidním onemocněním (možná s přidruženými mechanismy základního onemocnění nebo související genetickou predispozicí).

Chronické poškození

Chronické poškození u pacientů s lupusem je definováno jako nevratná změna, přítomná klinicky, která se vyvinula od začátku lupusu. Hodnocení poškození usnadnil vývoj indexu poškození (Systemic Lupus International Co-operating Clinics and American College of Rheumatology, SLICC/ACR) . Tento SLICC/ACR DI zahrnuje 39 položek, které jsou rozděleny mezi 12 systémů. Byla prokázána jeho konstruktová validita a spolehlivost a je odlišný od aktivity onemocnění. Skóre DI se však zvyšuje více u pacientů s aktivním onemocněním ve dvou časových bodech s odstupem 5 let než u pacientů s méně aktivním onemocněním . Bylo prokázáno, že poškození ledvin nebo plic do 1 roku od diagnózy předpovídá u pacientů riziko dialýzy nebo úmrtí do 10 let od diagnózy . Zvýšené riziko úmrtí u osob s časným poškozením (do 2 let od diagnózy) bylo prokázáno také v dalších studiích skupiny SLICC a torontské skupiny .

Přibližně u 40 % pacientů birminghamské kohorty lupusu se vyvinula alespoň jedna položka poškození. Nejčastěji postižené systémy jsou muskuloskeletální (15 % pacientů), neuropsychiatrický (11 % pacientů) a kardiovaskulární (9 % pacientů). Nejméně často postiženými systémy jsou malignity (3 % pacientů), diabetes mellitus (3 % pacientů) a předčasné selhání gonád (2 % pacientů) (nepublikovaná pozorování). Ve zbývající části tohoto přehledu se budeme zabývat pouze třemi z těchto dlouhodobých komplikací lupusu: cévním onemocněním (hlavní příčina neuropsychiatrického a kardiovaskulárního poškození), osteoporózou (potenciálně nejvíce odstranitelná položka muskuloskeletálního poškození) a malignitou (položka poškození se spornou souvislostí s lupusovým onemocněním a jeho léčbou).

Onemocnění koronárních tepen u pacientů se SLE

Nejčastější formou kardiovaskulárního poškození je ischemická choroba srdeční. Urowitz et al. na to poprvé upozornil, když v torontské kohortě zaznamenal bimodální vzorec úmrtnosti u SLE s časnými úmrtími v důsledku lupusu a pozdními úmrtími v důsledku infarktu myokardu. Následně Petri et al. uvedli, že 30 % úmrtí v Hopkinsově lupusové kohortě bylo způsobeno ischemickou chorobou srdeční. V roce 1997 Manzi et al. prokázali, že relativní riziko infarktu myokardu u žen s lupusem ve věku 35-44 let bylo 52,3krát vyšší než u žen bez lupusu. Nejpřekvapivější je, že dvě třetiny všech koronárních příhod v této kohortě byly u žen mladších 55 let . Nedávno Bruce et al. potvrdili nízký věk vzniku ischemické choroby srdeční v torontské kohortě. Zjistili, že průměrný věk výskytu infarktu myokardu u pacientů s lupusem byl 49 let, zatímco vrchol výskytu v místní obecné populaci byl ve skupině ve věku 65-74 let . Mezi kohortami však existují určité rozdíly. V nedávném přehledu se Petri zabýval 13 studiemi, které ukázaly, že prevalence ischemické choroby srdeční u pacientů s lupusem se pohybovala od 6 do 54 % a úmrtnost na toto onemocnění se pohybovala mezi 3-45 %. To pravděpodobně odráží rozdílné populace pacientů uváděné v těchto studiích. V Kalifornii je riziko hospitalizace pacientů s lupusem ve věku 18-44 let v důsledku akutního infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání a cévní mozkové příhody více než sedmkrát vyšší než u žen bez lupusu v Kalifornii . Toto riziko předčasného cévního onemocnění bohužel stále není široce doceněno. Vím o tom, že personál na pohotovosti ve Velké Británii posílal domů ženy s lupusem a bolestí na hrudi bez úplného posouzení s odůvodněním, že jsou příliš mladé na to, aby měly ischemickou chorobu srdeční, i když ve skutečnosti trpěly akutním infarktem myokardu ve věku kolem 30 let. Tento problém se však netýká pouze pacientů s lupusem ve Velké Británii, protože ženy s ischemickou chorobou srdeční bez lupusu byly odmítnuty na pohotovosti i v USA .

Výše uvedené studie ukázaly, že mezi rizikové faktory ischemické choroby srdeční u SLE patří vyšší věk v době diagnózy, delší trvání onemocnění, delší užívání steroidů (zejména vyšší kumulativní dávky), hypercholesterolémie, hypertenze, postmenopauzální stav, obezita, diabetes mellitus. V některých studiích mezi další rizikové faktory patří perikarditida, myokarditida, zvýšená hladina homocysteinu, antifosfolipidové protilátky (lupus antikoagulans), mužské pohlaví a renální insuficience. Zdá se však, že největší riziko ischemické choroby srdeční je stále dáno samotným onemocněním lupusem, jehož příčina zůstává nejasná. Je docela možné, že dodatečné riziko, které lupus přináší, souvisí se specifickými účinky tohoto zánětlivého a imunitním komplexem zprostředkovaného onemocnění na cévy. Je však obtížné oddělit účinky závažného onemocnění od účinků vysokých dávek steroidů, protože stejní pacienti jsou postiženi obojím.

Prokázali jsme významně zvýšené hladiny celkového cholesterolu a triglyceridů a zvýšené malé, více aterogenní subfrakce LDL u pacientů se SLE ve srovnání s kontrolami. U pacientů se SLE byla rovněž zjištěna vyšší hladina lipidových hydroperoxidů odpovídající oxidačnímu stresu . Bruce et al. prokázali, že u pacientů se SLE s trvalým zvýšením cholesterolu se s největší pravděpodobností vyvine ischemická choroba srdeční. Trvalá hypercholesterolemie je v torontské kohortě spojena s kumulativní dávkou steroidů, absencí antimalarické terapie a nástupem lupusu ve věku vyšším než 35 let . Ve snaze identifikovat subklinické onemocnění studoval Manzi et al. prevalenci karotického plaku u pacientů se SLE. Ze 175 žen, z nichž 15 % mělo předchozí arteriální příhodu, byl u 40 % zjištěn fokální plak při ultrazvukovém vyšetření v módu B . Dokonce i u osob mladších 35 let mělo 19 % z nich karotický plak. Logistická regresní analýza ukázala, že přítomnost plaku byla nezávisle spojena s předchozí koronární příhodou, dlouhodobým užíváním steroidů, vyšším věkem, vyššími hodnotami systolického krevního tlaku a vyššími hladinami LDL. Předchozí koronární příhoda, vyšší věk a vysoký systolický krevní tlak byly spojeny se závažnější tvorbou plaku. Mezi další metody identifikace subklinického onemocnění patří vyšetření SPECT myokardu, vyšetření myokardu thaliem a vyšetření funkce endotelu pomocí ultrazvuku brachiálních tepen. Studie využívající tyto metody naznačují, že 20-40 % pacientů se SLE má subklinickou ischemickou chorobu srdeční. Metody více související s klinickým onemocněním, jako je ischemie vyvolaná cvičením a pohyb segmentální stěny pomocí echokardiografie, ukázaly, že pouze u 4-12 % pacientů jsou abnormální .

V současné době by se terapie měla zaměřit na dosažení optimální kontroly lupusového onemocnění s minimem steroidů, a to prostřednictvím uvážlivého používání antimalarik a dalších imunosupresiv. Pravidelně by měla být přehodnocována doporučení ohledně nekouření, vhodného pohybu, nízkocholesterolové diety, léčby snižující hladinu lipidů, kontroly krevního tlaku a screeningu na diabetes mellitus. Úloha folátů, vitaminů skupiny B a antioxidantů, jako jsou vitaminy E a C, zůstává nejistá, ale zaslouží si další studium.

Osteoporóza u pacientů se SLE

Osteoporotické zlomeniny jsou pravděpodobně nejvíce preventabilní formou poškození pohybového aparátu. Nejobsáhlejší studii publikovali Ramsey-Goldman et al. v roce 1999. Zjistili, že 86 (12 %) ze 702 žen s lupusem utrpělo od začátku SLE alespoň jednu zlomeninu, kterou samy uváděly. Standardizovaný poměr morbidity byl 4,7 (3,8-5,8). Souvislosti s dobou od diagnózy lupusu do zlomeniny velmi připomínají rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění: vyšší věk v době diagnózy, delší trvání onemocnění, delší doba užívání steroidů, postmenopauzální stav a v tomto případě menší užívání perorální antikoncepce . Ramsey-Goldman a Manzi navíc nedávno v pilotní studii na 65 ženách s lupusem prokázali souvislost mezi sníženou hustotou kostního minerálu (BMD) a zvýšeným indexem karotického plaku i přítomností kalcifikace koronárních tepen. To podporuje koncept, že zánětlivé a imunitně zprostředkované mechanismy zapojené do lupusu mohou také přispívat k rozvoji ateromu a osteoporózy.

Kipen a kol. studovali 97 pacientek s lupusem průměrného věku 44,2 roku a zjistili, že u více než 40 % pacientek byla nízká kostní hmota (>1 s.d. pod průměrem mladých dospělých) v páteři a krčku stehenní kosti. U 13 % pacientů byla BMD na osteoporotické úrovni (>2,5 s.d. pod průměrem mladých dospělých) v páteři a u 6 % pacientů v krčku stehenní kosti . Byl zjištěn mnohem zřetelnější inverzní vztah mezi užíváním steroidů kdykoli a výsledkem BMD páteře než BMD krčku stehenní kosti.

Bylo zjištěno, že i ženy s lupusem před menopauzou mají sníženou BMD. Sinigaglia et al. zkoumali 84 premenopauzálních žen (průměrný věk 30,5 roku) a zjistili, že 22 % z nich bylo v osteoporotickém pásmu alespoň v jednom místě. Opět byla zjištěna silná souvislost s delším trváním onemocnění a vyšším užíváním steroidů, jakož i souvislost s vyšším skóre SLICC/ACR DI a nízkým indexem tělesné hmotnosti. Jardinet a kol. rovněž zjistili v longitudinální studii sníženou BMD v páteři u žen před menopauzou, kterým byly podávány denní dávky prednisolonu 7,5 mg a více.

V Birminghamu jsme studovali 242 pacientů, medián věku 39,9 let (rozmezí 18-80 let) . Zjistili jsme, že 10 % našich pacientů bylo osteoporotických a 41 % bylo osteopenických na základě vyšetření BMD. Zlomeniny se vyskytly u 9 % pacientů od začátku lupusu v nepřítomnosti významného úrazu; u jednoho z pěti pacientů, kteří byli osteoporotičtí, u jednoho ze sedmi pacientů, kteří byli osteopeničtí, a u jednoho z 22 pacientů s normální BMD na páteři a krčku stehenní kosti. Stejně jako ve studii Ramsey-Goldman et al. jsme zjistili, že nejsilnějším nezávislým prediktorem zlomenin byl věk . Etnická skupina, užívání steroidů a neuspořádaná menstruační anamnéza byly spojeny se sníženou BMD, ale ne se zlomeninami. Zhoršená mobilita byla při univariační analýze silně spojena s nízkou BMD a zlomeninami. Vícenásobná logistická regrese ukázala, že nejlepším prediktorem zlomenin byl věk, přičemž modifikované skóre DI (které vyloučilo zlomeniny jako položku poškození) a osteoporotická BMD měly menší vliv. Zhoršená pohyblivost a menopauzální stav nebyly v našem souboru nezávislými prediktory zlomenin .

Genetické faktory a faktory prostředí přispívají k určení kostní hmoty a rizika zlomenin. Mezi nejvýznamnější rizikové faktory patří metabolismus/stav estrogenů, expozice slunečnímu záření, polymorfismy/hladiny vitaminu D, aktivita onemocnění, hladiny cytokinů resorbujících kosti, rozvoj renálního selhání, expozice steroidům, fyzická aktivita a kouření v anamnéze. Pro snížení rizika zlomenin je třeba udržovat co nejnižší dávky steroidů a zároveň kontrolovat aktivitu onemocnění s případným použitím dalších imunosupresiv, podporovat správnou dietu s přiměřenou fyzickou aktivitou a důrazně nedoporučovat kouření, stejně jako při prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Ženám před menopauzou by obvykle měly být podávány vysoké dávky vitaminu D3 a vápníku, protože bisfosfonáty jsou kontraindikovány u žen plánujících těhotenství. Zůstávají v těle po dlouhou dobu i po ukončení léčby a ve studiích na zvířatech způsobily abnormality plodu . Proto by se bisfosfonáty měly používat u žen před menopauzou pouze tehdy, pokud je pravděpodobné, že budou vyžadovat vysoké dávky steroidů po delší dobu i přes používání steroid šetřících přípravků. Měly by mít dokončenou rodinu nebo by měly být považovány za příliš špatné na to, aby mohly v budoucnu otěhotnět (alespoň po dobu několika let), a měly by být pravidelně poučovány o tom, že při užívání bisfosfonátů nemohou otěhotnět.

U žen po menopauze bez poruchy funkce ledvin se bisfosfonáty často používají, protože ne všechny ženy mohou tolerovat HRT nebo si ji přejí vyzkoušet. Po mnoho let se tvrdilo, že lupus se po menopauze zlepšuje a že HRT může onemocnění zhoršit nebo tomuto zlepšení zabránit. Studie prokázaly, že HRT lze používat u žen po menopauze s lupusem, aniž by se výrazně zvýšila aktivita onemocnění . Nicméně mnoho lékařů (včetně mě) zůstává opatrných ohledně HRT u pacientek, které měly v minulosti závažné onemocnění, zejména pokud se zhoršilo při užívání antikoncepčních pilulek obsahujících estrogeny nebo v těhotenství, nebo mají antifosfolipidové protilátky . Modulátory estrogenových receptorů (např. raloxifen) mohou být užitečnou alternativou pro pacientky bez protrombotických tendencí. Pokud pacientky s antifosfolipidovými protilátkami neužívají warfarin, neměly by v současné době dostávat HRT nebo modulátory estrogenových receptorů kvůli riziku trombózy. Kalcitonin představuje užitečnou léčbu pro pacienty s nedávnými zlomeninami, protože má určité protibolestivé vlastnosti. Bohužel intranazální preparát, který je pro pacienty nejvhodnější, může být ve srovnání se subkutánní formou obtížně dostupný.

Malignity u pacientů se SLE

Závěrečné téma k diskusi, riziko malignit u pacientů se SLE, je méně častým problémem než výše diskutované otázky. Pacienty s lupusem však značně znepokojuje a je to téma, které často nastolují oni sami nebo jiní lékaři. Pokud se u pacientů s lupusem objeví nádorové onemocnění nebo lymfom, onkologové často obviňují imunosupresivní léčbu, a to i v případě, že pacient byl této léčbě vystaven pouze několik měsíců. Neexistují však žádné údaje, které by podporovaly koncept, že steroidy nebo cytotoxické látky jsou predispozičními faktory pro vznik malignity u pacientů se SLE, ačkoli u revmatoidní artritidy ano . U lupusu je možné, že poruchy imunitního dohledu jsou spojeny s rizikem vzniku malignity, protože se jedná o onemocnění charakterizované dysfunkcí imunitního systému. Jisté je, že u Sjögrenova syndromu, který je zřídka léčen cytotoxickou terapií, je nehodgkinský lymfom dobře známou komplikací .

Proběhla řada studií, které se snažily zjistit, zda u SLE existuje zvýšené riziko malignity . Osm kohortových studií, u nichž bylo možné vypočítat standardizovanou míru incidence (SIR) nebo standardizovanou míru mortality (SMR), je uvedeno v tabulce 1 . SIR pro malignitu u pacientů s lupusem je ve všech těchto studiích vyšší než 1,0, ale pouze ve třech studiích jsou SIR ≥ 2,0 s 95% intervalem spolehlivosti >1,0, což naznačuje zvýšené riziko malignity u pacientů se SLE ve srovnání s kontrolami. Zajímavé je, že tyto tři studie využívaly údaje z onkologických registrů, nikoliv pouze přehled lékařských záznamů a dotazníků. Celkem šest studií prokázalo zvýšení výskytu nehodgkinského lymfomu, tři studie prokázaly zvýšení výskytu karcinomu plic, jedna prokázala zvýšení výskytu karcinomu prsu pouze u žen kavkazské rasy, po jedné prokázaly zvýšení výskytu karcinomu vaječníků, jiných ženských pohlavních orgánů a hepatocelulárního karcinomu. Pět studií hledalo souvislost s cytotoxickou léčbou a žádnou souvislost nezjistilo. V těchto studiích nebyl řešen, ale samostatně prokázán, nárůst dysplazie děložního čípku, která obvykle souvisí s virovou infekcí a nemusí nutně souviset s předchozí cytotoxickou léčbou . Je důležité, aby ženy s lupusem absolvovaly pravidelný cervikální screening, aby se zajistilo, že se u nich nevyvine rakovina děložního čípku.

V Isenbergově kohortě v Londýně , nebyl zaznamenán žádný nárůst malignit ve srovnání s místní populací celkově, ale byl zaznamenán nárůst Hodgkinova lymfomu. Šest pacientů z 276 sledovaných v letech 1978-1999 zemřelo na malignitu (2,2 % souboru). Zhoubné onemocnění však představovalo 23 % všech úmrtí v této kohortě. Naše zkušenosti z Birminghamu jsou velmi podobné (nepublikovaná pozorování). Počáteční kohortu 333 pacientů jsme sledovali od roku 1991 po dobu s mediánem 4 let s rozmezím až 10 let. Během sledovaného období došlo k 25 úmrtím. Aktivní lupus byl primární příčinou u 8 % a přispívající příčinou u 13 % úmrtí. Většina pacientů zemřela na respirační (25 %) a kardiovaskulární (21 %) příčiny. Malignita byla třetí nejčastější příčinou úmrtí a vyskytla se u 17 % pacientů s lupusem. V souboru bylo identifikováno třináct malignit, což dává celkový standardizovaný poměr výskytu 3,6, a poměr výskytu nehodgkinského lymfomu byl 29,0. V případě maligního onemocnění se jednalo o 3,5 %. V torontské kohortě však malignity představovaly pouze 7 % časných úmrtí a 6 % pozdních úmrtí . Skupina SLICC v současné době organizuje multicentrickou mezinárodní kolaborativní studii, jejímž cílem je spolehlivěji posoudit riziko malignity u pacientů s lupusem, a to na dostatečném počtu pacientů, aby bylo možné zkoumat jednotlivé nádory odděleně a zabývat se otázkou role terapie .

Závěry

Morbidita a mortalita spojená se SLE je i přes zlepšení počáteční imunosupresivní léčby aktivního onemocnění stále značná. Stále se máme co učit o dlouhodobých komplikacích tohoto onemocnění a o tom, jak nejlépe zvládat lupus, aniž bychom pacienty vystavovali riziku dalších onemocnění, jako je ateroskleróza, osteoporóza a případně malignity. Pacienti vyžadují celoživotní sledování lékaři, kteří jsou si vědomi široké škály stavů, které mohou následovat. Sami pacienti s lupusem musí pochopit, proč je to důležité, a svou vlastní roli při úpravě faktorů životního stylu, které zvyšují riziko kardiovaskulárních onemocnění a zejména osteoporózy.

.