Epidemiologické studie a studie antihypertenziv ukázaly, že systolický a diastolický krevní tlak mají jasný vztah k výskytu kardiovaskulární morbidity a mortality,1,2 která je z tohoto důvodu vyšší u hypertoniků než u normotenzních osob. Naše skupina a další navíc prokázali, (1) že tento vztah je těsnější, pokud se berou v úvahu 24hodinové průměrné krevní tlaky, a nikoli kancelářské krevní tlaky3-9 , a (2) že při jakémkoli daném 24hodinovém průměrném krevním tlaku je orgánové poškození doprovázející hypertenzi výraznější, pokud je variabilita krevního tlaku, k níž dochází v průběhu 24 hodin, větší.3-5,10,11-17 Tyto důkazy mohou naznačovat, že prognóza pacienta závisí nejen na průměrné výši krevního tlaku, ale do jisté míry také na míře kolísání krevního tlaku v každodenním životě.

Třetím fenoménem krevního tlaku, který může potenciálně ovlivnit orgánové poškození a prognózu, je rychlost, s jakou dochází ke změnám krevního tlaku během 24 hodin. Rychlejší změny krevního tlaku totiž mohou způsobit větší zatížení arteriální stěny, a tím snadněji iniciovat kaskádu dějů, které nakonec vyústí v trvalé kardiovaskulární poškození.18-21 Převažující rychlost přechodných změn krevního tlaku během dne a noci u lidí však nebyla nikdy zkoumána. Žádné šetření také neurčilo, zda je tato rychlost podobná nebo odlišná u osob s normálním krevním tlakem ve srovnání s osobami s vysokým krevním tlakem. Naše studie si kladla za cíl tyto 2 otázky vyřešit.

Metody

Subjekty

Naší studie se zúčastnilo celkem 34 nekuřáků (29 mužů), jejichž index tělesné hmotnosti se pohyboval mezi 21 a 27 (průměr±SE, 24,8±2,3). Výskyt syndromu obstrukční spánkové apnoe byl přiměřeně, i když nepřímo, vyloučen rozhovorem s manželi o spánkových vlastnostech subjektů a průkazem normálního nočního poklesu krevního tlaku a srdeční frekvence u všech subjektů.22,23 Čtrnáct subjektů (věk 32,6±3,5 let, průměr±SE) byli normotenzní dobrovolníci, u nichž byl kancelářský krevní tlak trvale <140/90 mm Hg během 3 sad kancelářských měření prováděných v intervalu 1 měsíce, a 20 subjektů bylo esenciální hypertenzí (kancelářský krevní tlak, měřený výše uvedeným způsobem, trvale ≥140/90 mm Hg; věk 50±2,8 let). Pacienti s hypertenzí byli vybráni, pokud (1) neměli v anamnéze ani klinicky prokázané komplikace související s hypertenzí (tj. ischemickou chorobu srdeční, srdeční selhání, cerebrovaskulární onemocnění, renální insuficienci nebo onemocnění periferních tepen), (2) neměli žádné známky závažného subklinického orgánového poškození (tj, elektrokardiografické nebo echokardiografické známky hypertrofie levé komory, aterosklerotické pláty při echo-Dopplerovském hodnocení krčních tepen, fundus sítnice stupně III nebo IV podle Keith-Wagenerovy klasifikace nebo proteinurie) a (3) antihypertenzní léčba v posledních 2 měsících. Ze studie byli rovněž vyloučeni pacienti s diabetes mellitus a hypercholesterolemií (sérový cholesterol >240 mg/dl).

Měření krevního tlaku

U všech subjektů byl krevní tlak měřen intraarteriálně a v ambulantních podmínkách po dobu 24 hodin (Oxfordský systém),24,25 pomocí katétru perkutánně zavedeného do brachiální nebo radiální tepny nedominantní paže po provedení Allenova testu ke zjištění zachování cirkulace ruky loketní tepnou. Katétr (umístěný v tepně po lokální anestezii 2% lidokainem) byl připojen plastovou trubicí s pevnou stěnou k plexisklovému boxu umístěnému na hrudníku v úrovni srdce. Krabička obsahovala snímač krevního tlaku, perfuzní jednotku sestávající ze 40 ml heparinizovaného fyziologického roztoku a miniaturní peristaltickou pumpu na baterie, jejímž cílem bylo udržet katétr průchodný po celých 24 hodin. Signál krevního tlaku „beat-to-beat“ byl uložen na magnetickém kazetovém záznamníku (Oxford Medilog, Oxford Instruments) pro následnou analýzu. Během záznamu se subjekty mohly volně pohybovat v areálu nemocnice a věnovat se společenským aktivitám hospitalizovaných pacientů (sledování televize, hraní karet, procházky po nemocniční zahradě, návštěvy příbuzných atd.) Další podrobnosti o technice monitorování krevního tlaku použité v této studii jsou publikovány.24 Všechny subjekty se do studie přihlásily po podrobném vysvětlení její povahy a účelu. Protokol studie byl schválen etickými komisemi našich institucí.

Analýza dat

U každého subjektu byl signál krevního tlaku převeden z analogového na digitální s 12bitovým rozlišením při 165 Hz. Hodnoty systolického krevního tlaku (SBP) byly odvozeny z každého srdečního tepu. Časové řady SBP byly skenovány za účelem identifikace náběhů SBP o 3 a více po sobě jdoucích úderech charakterizovaných postupným zvyšováním, respektive snižováním SBP o 1 mm Hg na jeden tep, které byly označeny jako SBP+, respektive SBP-. Sklon rampy byl odhadnut výpočtem sklonu regresní přímky mezi hodnotami SBP zahrnutými do rampy a časem. Délka rampy byla odhadnuta podle počtu tepů zahrnutých do rampy. SBP+ a SBP-, doprovázené a nedoprovázené reflexními změnami pulzního intervalu (prodloužení, resp. zkrácení), byly analyzovány zvlášť. Pulzní interval byl vypočten jako interval mezi po sobě jdoucími systolickými vrcholy po parabolické interpolaci vrcholu pulzové křivky. Předchozí studie ukázaly, že to odpovídá hodnotám RR intervalu získaným prostřednictvím EKG za normálních behaviorálních podmínek.26 Další podrobnosti o analýze rampy SBP byly publikovány již dříve.27 Údaje byly zprůměrovány pro každou hodinu, pro 4hodinový dílčí úsek dne (od 8 do 12 hodin), pro 4hodinový dílčí úsek noci (od půlnoci do 4 hodin ráno) a pro celých 24 hodin. Denní a noční dílčí období byla vybrána na základě deníků pacientů, kteří uváděli, že jsou vzhůru, resp. že spí. Průměrný sklon rampy byl rovněž vypočten pro každý tertil distribuce hodnot SBP vyskytujících se na začátku rampy, a to zvlášť u normotenzních a hypertenzních osob.

Údaje získané u jednotlivých osob byly zprůměrovány zvlášť pro skupinu normotenzních a hypertenzních osob. K posouzení významnosti průměrných rozdílů mezi skupinami byl použit nepárový Studentův t test, zatímco k posouzení významnosti rozdílů mezi denními a nočními dílčími obdobími v jednotlivých skupinách byl použit párový Studentův t test. Při zaměření na hodinové hodnoty byly rozdíly mezi skupinami analyzovány pomocí ANOVA pro opakovaná měření. Rozdíly mezi jednotlivými hodinami byly rovněž hodnoceny post hoc analýzou pomocí t testu s Bonferroniho korekcí. Byly vypočteny Pearsonovy korelační koeficienty mezi parametry rampy a průměrnými 24hodinovými hodnotami krevního tlaku. Parametry rampy byly také zprůměrovány pro různé tercily SBP naměřené na začátku rampy. Vzhledem k věkovému rozdílu mezi skupinami byl potenciální vliv tohoto faktoru na vysvětlení rozdílů v parametrech rampy mezi normotenzními a hypertenzními subjekty řešen pomocí lineární korelační analýzy mezi parametry rampy a věkem. Statistická významnost byla stanovena při P<0,05. Pokud není uvedeno jinak, symbol ± označuje směrodatnou chybu průměru. Statistická analýza byla provedena pomocí softwaru SPSS (SPSS Inc).

Výsledky

Průměrná 24hodinová hodnota SBP byla 112,9±2,1 mm Hg u normotenzní skupiny a 159,4±5,7 mm Hg u hypertenzní skupiny, přičemž v obou skupinách byl typický cirkadiánní profil krevního tlaku (obr. 1).

Jak ukazuje obrázek 2 (levý panel), ve skupinách normotenzních i hypertenzních osob se během dne i noci vyskytovaly stovky náběhů SBP+ a SBP-, celkem několik tisíc náběhů každého typu za celou 24hodinovou dobu záznamu, přičemž počet obou typů náběhů byl během noci o něco nižší než během dne. V počtu ramp SBP+ a SBP- nebyl mezi normotenzními a hypertenzními subjekty během dne žádný významný rozdíl, zatímco v noci se oba typy ramp vyskytovaly významně častěji u druhé skupiny než u první (obrázek 2).

Jak ukazuje obrázek 2 (prostřední panel), délka ramp SBP+ a SBP- byla (1) obvykle asi 41/2 úderu, (2) menší v noci než ve dne a (3) superponovatelná v průběhu 24 hodin u normotenzních a hypertenzních subjektů. To však neplatilo pro sklon rampy, který byl v průběhu 24 hodin vždy větší u hypertoniků než u normotenzních subjektů (obrázek 2, pravý panel, a obrázek 3). Za celých 24 hodin činil rozdíl +26,9 % pro rampy SBP+ a +37,0 % pro rampy SBP-, přičemž v obou případech dosáhl statistické významnosti. Rozdíl ve sklonu mezi oběma skupinami nevykazoval žádnou korelaci s věkem (obrázek 4) a zůstal statisticky významný, když se zvlášť posuzovaly rampy nedoprovázené reflexními změnami pulzového intervalu (obrázek 5). Když byly terciální hodnoty SBP na začátku ramp vyneseny do grafu oproti odpovídajícím hodnotám sklonu rampy (SBP+ a SBP- dohromady), byla patrná tendence, že sklon rampy je tím větší, čím vyšší je počáteční SBP. To platilo jak pro normotenzní, tak pro hypertenzní skupinu (obrázek 6).

Diskuse

Novým zjištěním této studie je, že sklon rychlých a krátkodobých změn SBP, které byly identifikovány počítačovou analýzou signálu krevního tlaku během 24hodinového záznamu beat-to-beat, byl významně a výrazně větší u hypertoniků než u normotenzních osob. Tento rozdíl byl (1) patrný jak během dne, tak během noci a (2) stejně zřetelný, když rychlé a krátkodobé změny SBP spočívaly ve zvýšení SBP i když spočívaly ve snížení SBP.

Je tedy možné vyvodit závěr, že v denním životě se pacienti s hypertenzí vyznačují nejen větší absolutní velikostí celkových změn krevního tlaku (jak ukázaly předchozí studie, které tyto změny kvantifikovaly jako směrodatnou odchylku 24hodinových hodnot krevního tlaku)24,28 , ale také změnami, které probíhají strměji než u normotenzních osob. To může mít klinické důsledky, protože traumatický účinek intravaskulárního tlaku na cévní stěnu a z toho vyplývající změny, které mohou iniciovat a zhoršovat cévní remodelaci a aterosklerózu, mohou mít kromě statické složky i složku dynamickou.19,20

Mechanismy odpovědné za větší strmost změn SBP pozorovaných u hypertoniků naše studie neobjasnila. Je však třeba zdůraznit, že navzdory věkovému rozdílu mezi oběma skupinami nebyl tento jev způsoben stárnutím jako takovým, protože v celkové populaci subjektů studie neměl věk žádný vztah ke sklonu rampy. Je třeba také zdůraznit, že větší strmost změn SBP u pacientů s hypertenzí nezávisela na snížené schopnosti těchto subjektů bránit se rychle probíhajícím změnám krevního tlaku prostřednictvím baroreflexních změn srdeční frekvence,29 protože rozdíl ve sklonu rampy mezi hypertenzní a normotenzní skupinou přetrvával, pokud byly analyzovány pouze rampy SBP nedoprovázené reflexními změnami srdeční frekvence. Je tedy třeba zvážit i další možnosti. Za prvé, strmější změny SBP pozorované u hypertoniků by mohly být způsobeny tím, že vliv prostředí a psychologických podnětů typických pro každodenní život na krevní tlak byl na cévní úrovni zesílen zvýšenou tuhostí stěny a/nebo větším poměrem stěny k lumen30 , který charakterizuje hypertenzi. Další možností je, že změny SBP byly strmější u pacientů s hypertenzí, protože u těchto pacientů je vliv prostředí a psychologických podnětů na krevní tlak zesílen na centrální úrovni. To by znamenalo, že tak, jak bylo popsáno u zvířecích modelů hypertenze31-33 , je i lidská esenciální hypertenze charakterizována sympatickou hyperreaktivitou na různé podněty každodenního života. Třetí možností je, že strmější změny SBP pozorované u pacientů s hypertenzí jsou vysvětleny inverzním vztahem, který existuje mezi distenzibilitou velkých tepen a krevním tlakem.34-36 To znamená, že se zvyšujícím se krevním tlakem se velké tepny stávají tužšími, což způsobuje větší změnu SBP při jakékoli dané změně zdvihového objemu. Tyto možnosti se vzájemně nevylučují a všechny mohou přispívat k námi zjištěným rozdílům. Údaje uvedené na obrázku 6 však mohou bodovat ve prospěch hlavního příspěvku posledního mechanismu, protože při podobném SBP (nejvyšší tertil normotenzní a nejnižší tertil hypertenzní skupiny) byly sklony rampy u normotenzních a hypertenzních pacientů podobné. To naznačuje, že vyšší sklon náběhů SBP u pacientů s hypertenzí než u normotenzních osob může být do značné míry způsoben jejich vyšší hladinou krevního tlaku jako takového.

V porovnání s denním spánkem je noční spánek obecně charakterizován nižší hladinou krevního tlaku a menší variabilitou krevního tlaku. Naše studie přináší první důkaz, že tento stav je charakterizován také méně strmými změnami krevního tlaku než ve dne, a to jak u osob s normálním, tak u osob se zvýšeným krevním tlakem. To může nabízet další vysvětlení nižšího počtu kardiovaskulárních morbidit a fatálních příhod, u nichž bylo opakovaně prokázáno, že se vyskytují v noci.37 To znamená, že tento nižší počet může záviset, kromě jiných nemechanických faktorů,38 na nižším a stabilnějším krevním tlaku. Kromě toho však může záviset i na tom, že změny krevního tlaku probíhají méně strmě.

Nakonec bychom se rádi věnovali několika možným omezením naší studie. Za prvé, naše analýza vychází z údajů získaných u 34 subjektů. To se může zdát jako relativně malý počet. Abychom však maximalizovali přesnost odhadu sklonu a data byla relevantní pro podmínky každodenního života, museli jsme použít 24hodinový intraarteriální záznam krevního tlaku, což znemožnilo zapojení velkého počtu pacientů. Množství získaných informací navíc nebylo malé, uvážíme-li, že záznam prováděný 24 hodin tep po tepu umožňuje získat obrovské množství údajů o každém jednotlivém subjektu (více než 104 000 pulzových vln pro každý záznam). Za druhé, naše studie zahrnovala převážně mužské subjekty, což nám znemožňuje vyhodnotit případné rozdíly mezi pohlavími v námi popsaném jevu. Touto otázkou se budou muset zabývat budoucí studie.

Perspektivy

Naše studie přináší nové informace o charakteristikách variability krevního tlaku při normálním a vysokém krevním tlaku tím, že poprvé poskytuje údaje o sklonu změn krevního tlaku po jednotlivých úderech u lidí, hodnocených v podmínkách každodenního života. Údaje získané pomocí 24hodinového ambulantního intraarteriálního záznamu TK jasně ukazují, že v každodenním životě jsou pro pacienty s hypertenzí charakteristické rychlé a krátkodobé vzestupy a poklesy TK, které jsou strmější než u normotenzních osob v průběhu dne i noci. Tyto strmější změny TK mohou být důsledkem hyperreaktivity sympatiku na podněty každodenního života, remodelace arteriol a/nebo větší tuhosti arterií. Bez ohledu na mechanismy může mít zvýšená strmost rampy klinické důsledky, protože strmější vzestupy a poklesy intravaskulárního tlaku mohou být spojeny s větším traumatickým účinkem na cévní stěny a mohou usnadnit poškození cév. Touto otázkou by se nicméně měly dále zabývat budoucí studie, případně s využitím současné dostupnosti neinvazivních technik kontinuálního monitorování krevního tlaku.39-41

Poznámky

.