Benjamin A. Weinberg, MD
Léčba zaměřená na molekulární dráhy, jako jsou BRAF, HER2 aRAS, byla obvykle vyhrazena pro pozdější linie léčby pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC). Doktor Benjamin A. Weinberg uvedl, že látky cílené na tyto dráhy ještě nejsou připraveny pro léčbu v první linii, ale údaje z probíhajících studií naznačují, že tyto látky mohou nakonec hrát roli v první a druhé linii léčby.
„O HER2 samozřejmě hodně přemýšlíme u karcinomu prsu; také u jiných nádorů trávicího traktu jsou pacienti s karcinomem tlustého střeva a konečníku, kteří jsou HER2amplifikováni,“ řekl Weinberg, docent medicíny v Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center, posluchačům na konferenci Gastrointestinální onkologie 2019. „Zatímco provádíme screening na MSI-H, chceme také předem znát jejichRASaBRAFstatus. Můžete argumentovat, že znalost stavu HER2 je také velmi důležitá.“
V rámci studie HERACLES zařadili výzkumníci do studie fáze II ve 4 lékařských centrech v Itálii 27 pacientů s HER2 pozitivním mCRC, který byl
refrakterní na standardní léčbu, včetně cetuximabu (Erbitux) nebo panitumumabu (Vectibix). Těmto pacientům byl přidělen intravenózní trastuzumab (Herceptin) a perorální lapatinib (Tykerb) až do prokázání progrese onemocnění.
Celková míra odpovědi při mediánu sledování 94 týdnů byla 30 %. Jeden pacient (4 %) měl kompletní odpověď (CR) a 7 pacientů (26 %) mělo částečnou odpověď (PR).1
Tato zjištění jsou podobná pozorováním z probíhající studie MyPathway fáze IIa s více koši (NCT02091141). Ve výsledcích publikovaných v časopiseLancet Oncologyv dubnu 2019 byli pacienti sHER2-amplifikovaným mCRC přiřazeni trastuzumabu plus pertuzumabu (Perjeta). Jeden (2 %) pacient měl CR a 17 (30 %) mělo PR při ORR 32 % (95% CI, 20-45 %).2
Medián přežití bez progrese (PFS) byl 2,9 měsíce (95% CI, 1,4-5,3) s mediánem celkového přežití (OS) 11,5 měsíce (95% CI, 7,7 – nelze hodnotit).
Tato kombinace byla dále hodnocena ve studii CETIRI. Vyšetřovatelé rozdělili pacienty s mCRC typuRAS/BRAFwild do 2 různých kohort. V kohortě 1 (n = 98) byli pacienti zařazeni k léčbě trastuzumabem/pertuzumabem a vyšetřovatelé testovali amplifikaciHER2 pomocí duální in situ hybridizace3.
Kohortě 2 (n = 70), která zahrnovala 16 pacientů sHER2amplifikací a 54 kontrolních pacientů bezHER2amplifikace, kteří dostávali předchozí anti-EGFR léčbu, byl po progresi přidělen cetuximab plus irinotekan a následně trastuzumab/pertuzumab.
Medián PFS v kohortě 1 favorizovalHER2-neamplifikované pacienty (2,8 vs 8,1 měsíce; HR, 7,05; 95% CI, 3,4-14,9;P<.001). Tato zjištění vyšetřovatelé potvrdili v kohortě 2, ve které byl medián PFS u amplifikovaných pacientů 2,8 měsíce oproti 9,3 měsíce u neamplifikovaných (HR, 10,66; 95% CI, 4,5-25,1;P<,001).
Multivariabilní analýzy potvrdilyHER2amplifikaci jako jediný nezávislý prediktor špatného PFS při anti-EGFR léčbě jak v kohortě 1 (HR, 6,48; 95% CI, 3.1-13,6;P<,001) i kohorty 2 (HR, 10,1; 95% CI, 4,3-23,9;P<,001).
Terapie zaměřená na BRAF
„BRAFje B pro špatné,“ řekl Weinberg. „Je to špatná mutace.“
V aktualizované analýze údajů ze studie fáze III TRIBE zveřejněné v roce 2015 vyšetřovatelé zjistili, že mutaceBRAF jsou spojeny se špatnými výsledky u pacientů s neresekovatelným mCRC. Dospělí ve věku 18 až 70 let byli zařazeni do první linie léčby bevacizumabem (Avastin) plus FOLFIRI (irinotekan, fluorouracil a kyselina folinová) nebo FOLFOXIRI (irinotekan, fluorouracil, kyselina folinová a oxaliplatina) a zkoušející hodnotili účinnost léčby u pacientů sRASneboBRAFmutacemi.
Medián OS v podskupině s mutacíRASaBRAF byl 37,1 měsíce (95% CI, 29,7-42,7) ve srovnání s 25 měsíci.6 měsíců (95% CI, 22,4-28,6) v podskupině s pozitivní mutacíRAS (HR, 1,49; 95% CI, 1,11-1,99) a 13,4 měsíce (95% CI, 8,2-2411) v podskupině s pozitivní mutacíBRAF (HR, 2,79; 95% CI, 1,75-4.46;P<.0001).­­4
Weinberg uvedl, že preklinické modely ukázaly, že existuje synergický účinek přidání cytotoxické chemoterapie při současném blokování EGFR upstream a BRAF downstream. Kopetz a spol. tuto léčbu testovali ve studii SWOG S1406.
Celkem 109 pacientů s dříve léčeným mCRC s mutací BRAFV600 a rozšířeným typemRASwild bylo náhodně přiřazeno k léčbě irinotekanem a cetuximabem s (n = 49) nebo bez vemurafenibu (Zelboraf; n = 50).5
Medián PFS byl ve prospěch skupiny s vemurafenibem (4,3 vs 2,0 měsíce; HR, 0,48; 95% CI, 0,31-0,75;P= .001). Totéž platilo pro OS (9,6 vs 5,9 měsíce; HR, 0,73; 95% CI, 0,45-1,17;P= .19).
„Tento karcinom není jakoBRAFV600Epozitivníelanom, kde lze monoterapií dosáhnout aktivity BRAF. Zde musíte kombinovat, abyste zasáhli více bodů kaskády,“ řekl Weinberg. „V případě PFS došlo k poměrně významnému zlepšení. Jedná se o pacienty, kteří mají poměrně špatnou prognózu, kteří často neodpovídají dobře na chemoterapii, nebo pokud ano, je to velmi krátkodobá odpověď. Toto zdvojnásobení PFS.“
Dodal, že OS nebylo statisticky významné, ale byl zde trend ke zlepšení v experimentálním rameni.
Tato zjištění vedla k otevřené mezinárodní studii fáze III BEACON CRC enkorafenibu (Braftovi), binimetinibu (Mektovi) a cetuximabu u pacientů s dříve léčenýmBRAF-mutovaným CRC. Celkem 665 pacientů sBRAFV600mutantním mCRC bylo náhodně zařazeno do trojkombinace, enkorafenibu a cetuximabu, nebo do kontrolního ramene podle volby zkoušejícího s irinotekanem nebo FOLFIRI a cetuximabem.
Medián OS byl 9,0 měsíce v rameni s tripletem ve srovnání s 5,4 měsíce v rameni se standardní péčí, což vedlo k 48% snížení rizika úmrtí (HR, 0,52; 95% CI, 0,39-0,70; 2-sidedP<.0001). ORR bylo rovněž ve prospěch ramene s tripletem, 26 % oproti 2 % (P<,0001).6
Weinberg poznamenal, že triplet neobsahuje chemoterapii, čímž se vyhýbá průvodním toxicitám.6
Když byly tyto výsledky prezentovány na Světovém kongresu o rakovině trávicího traktu 2019, Tanios S. Bekaii-Saab, MD, profesor medicíny na Mayo Clinic, poznamenal, že prognóza těchto pacientů je „strašná“.
„Jedná se o transformaci způsobu léčby tohoto onemocnění,“ řekl. „Je to transformační studie pro skupinu pacientů, kteří obvykle nemají velký přínos z chemoterapie a nevidí žádný přínos, nulový, z inhibitorů EGFR a neměli jsme pro ně žádnou možnost.“
Kombinace enkorafenibu a cetuximabu prokázala statisticky významné zlepšení ORR podle zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení (BICR) ve výši 20,4 % oproti 1,9 % (P<,0001). Medián OS byl rovněž lepší u doubletu ve srovnání s kontrolním ramenem, a to 8,4 měsíce oproti 5,4 měsíce (HR, 0,60; 95% CI, 0,45-0,79;P= .0003).
- Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Duálně cílená léčba trastuzumabem a lapatinibem u metastatického kolorektálního karcinomu s divokým typem KRAS kodonu 12/13 a pozitivním HER2, refrakterního na léčbu (HERACLES): proof-of-concept, multicentrická, otevřená studie fáze 2. Lancet Oncol. 2016;17(6):738-746. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00150-9.
- Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab pro HER2-amplifikovaný metastatický kolorektální karcinom (MyPathway): aktualizovaná zpráva z multicentrické, otevřené studie fáze 2a s více koši.Lancet Oncol. 2019;20(4):518-530. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5.
- Raghav K, Loree JM, Morris JS, et al. Validation of HER2 Amplification as a Predictive Biomarker for AntiEpidermal Growth Factor Receptor Antibody Therapy in Metastatic Colorectal Cancer.JCO Precis Oncol.2019;3:1-13. doi: 10.1200/PO.18.00226.
- Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab jako léčba první linie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem: aktualizované analýzy celkového přežití a molekulárních podskupin otevřené studie fáze 3 TRIBE.Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-1315. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.
- Kopetz S, McDonough SL, Lenz HR, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406).J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr 3505). doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3505.
- Kopetz S, Grothey A, van Cutsem E, et al. BEACON CRC: randomizovaná, tříramenná studie fáze 3 encorafenibu a cetuximabu s binimetinibem nebo bez něj vs. volba buď irinotekanu, nebo FOLFIRI plus cetuximabu u BRAF V600E. Předneseno na konferenci: 2019 World Congress on Gastrointestinal Cancers; 3.-6. července 2019; Barcelona, Španělsko. Abstrakt LBA-006.