Nanočástice paklitaxelu vázané na albumin (nab-paklitaxel) byly schváleny v roce 2005 pro léčbu metastatického karcinomu prsu, a to především na základě studie fáze III, která srovnávala podávání nab-paklitaxelu 260 mg/m2 každé 3 týdny ve formě 30minutové infuze se standardním paklitaxelem (s-paklitaxel) 175 mg/m2 ve formě 3hodinové infuze. Primární cílový ukazatel celkové četnosti odpovědí byl u nab-paklitaxelu lepší (33 % oproti 19 %), stejně jako medián doby do progrese nádoru (23 oproti 16,9 týdnům; tabulka 1). Ačkoli nab-paklitaxel poskytoval kratší dobu infuze a vynechání premedikace, byl spojen s větším výskytem periferní senzorické neuropatie 3. stupně (PSN; 10 % v 2 %; P < .001) spolu s nevolností a průjmem.1

Tabulka 1. Údaje o výsledcích studií s nab-paklitaxelem u metastatického karcinomu prsu

Následná studie fáze II u 302 pacientů s metastatickým onemocněním naznačila, že by mohlo být vhodnější týdenní dávkovací schéma. Tato studie srovnávala dvě dávky nab-paklitaxelu (150 a 100 mg/m2) podávané 1., 8. a 15. den 28denního cyklu s vyšší dávkou nab-paklitaxelu (300 mg/m2) a docetaxelu (100 mg/m2) podávanou každé 3 týdny (tabulka 1). Celková míra odpovědi podle hodnocení zkoušejícího byla lepší u obou týdenních schémat podávání nab-paklitaxelu ve srovnání se schématy podávání nab-paklitaxelu nebo docetaxelu každé 3 týdny. U pacientů ve skupině s nab-paklitaxelem 150 mg/m2 se také zlepšilo přežití bez progrese ve srovnání s pacienty ve skupině s docetaxelem (medián 12,9 vs. 7,5 měsíce).2 Kromě toho se zlepšil medián celkového přežití u týdenního nab-paklitaxelu 150 mg/m2 ve srovnání se 100 mg/m2 (33,8 vs. 22,2 měsíce).3 Když však byl týdenní nab-paklitaxel 150 mg/m2 později srovnáván s týdenním s-paklitaxelem 90 mg/m2 a ixabepilonem 16 mg/m2 (vše podávané s bevacizumabem) ve studii fáze III, nab-paklitaxel neprokázal superioritu nad týdenním s-paklitaxelem (přežití bez progrese, 9,3 v 11 měsíců) a byl spojen s vyšší toxicitou.4 V důsledku toho měl nab-paklitaxel v metastatickém terénu omezenou použitelnost.

V neoadjuvantním terénu srovnávaly dvě randomizované studie fáze III nab-paklitaxel s s-paklitaxelem jako součást konvenčních sekvenčních taxan-antracyklinových režimů.5,6 Ve studii GeparSepto (GBG 69) bylo 1 229 ženám s vysoce rizikovým primárním karcinomem prsu cT1 nebo cT2-T4 náhodně přiděleno podání čtyř cyklů buď nab-paklitaxelu, nebo s-paklitaxelu v 1., 8. a 15. den každých 21 dní, po nichž následovaly čtyři cykly epirubicinu a cyklofosfamidu (tabulka 2). Na základě plánované průběžné bezpečnostní analýzy byla počáteční dávka nab-paklitaxelu 150 mg/m2 snížena na 125 mg/m2 z důvodu nepřijatelného výskytu PSN a přerušení léčby. Pacientky s karcinomy s pozitivním receptorem pro lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2) dostávaly trastuzumab a pertuzumab současně s chemoterapií a následně trastuzumab po operaci, aby se dokončila roční léčba zaměřená na HER2. V úvodním hlášení GeparSepto se patologická kompletní odpověď (pCR) zvýšila při použití nab-paklitaxelu (38,4 % v 29,0 %) a tento efekt zůstal zachován i po snížení počáteční dávky. Průzkumné analýzy podskupin naznačily, že zlepšení pCR bylo omezeno na pacienty s triple-negativním podtypem: tato skupina měla 22% absolutní nárůst pCR s nab-paklitaxelem ve srovnání s s-paklitaxelem (48 % v 26 %). Ačkoli celkové procento pCR bylo vyšší u pacientek s HER2-pozitivními nádory (62 % v 54 %), rozdíly nebyly statisticky významné (P = .13).5 Celkově tyto první výsledky naznačují potenciální roli nab-paklitaxelu u časných stadií triple-negativního karcinomu prsu (TNBC).

TABULKA 2. Údaje o pCR u studií s neoadjuvantním Nab-Paklitaxelem u časného karcinomu prsu

Počáteční výsledky další studie fáze III však neprokázaly zlepšení pCR u pacientek s TNBC. Ve studii ETNA (Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane) bylo 695 ženám s onemocněním nejméně cT2 náhodně přiděleno podání čtyř cyklů nab-paklitaxelu 125 mg/m2 nebo s-paklitaxelu 90 mg/m2 v 1., 8. a 15. den každých 28 dní, po nichž následoval antracyklinový režim podle výběru lékaře (tabulka 2). Tato studie, která byla omezena na pacienty s HER2 negativním onemocněním, neprokázala žádný významný rozdíl v pCR mezi oběma skupinami (22,5 % v 18,6 %). Podle očekávání bylo procento pCR vyšší u 219 pacientek s TNBC, ale v obou ramenech bylo podobné (41,3 % v 37,7 %).6 Obě studie naštěstí umožnily následné vyhodnocení dlouhodobých výsledků, které je nutné pro konečné definování role nab-paklitaxelu v neoadjuvanci.

Protože studie GeparSepto byla navržena tak, aby zjistila mírné cílové zvýšení pCR z 33 % na 41 % u všech podtypů zahrnutých do studie, měla tato studie poměrně velký vzorek, který poskytl dostatečně silnou analýzu přežití bez invazivního onemocnění (iDFS) a korelaci stavu patologické odpovědi s iDFS.5 V článku, který doprovází tento úvodník, Untch et al.7 představují plánovanou analýzu iDFS od doby do události ve studii GeparSepto, ke které se mělo přistoupit po výskytu přibližně 248 událostí iDFS; tento plán by poskytl 80% sílu k detekci poměru rizik (HR) 0,70. Při mediánu doby sledování 49,6 měsíce bylo hlášeno 100 příhod s nab-paklitaxelem ve srovnání se 143 příhodami s-paklitaxelem (HR, 0,66; log-rank P = .0015), což odpovídalo klinicky významnému absolutnímu zlepšení 4letého iDFS o 7,7 % (76,3 % až 84 %) u nab-paklitaxelu. Snížení počáteční dávky nesnížilo přínos nab-paklitaxelu pro iDFS (HR před snížením dávky 0,65; HR po snížení dávky 0,67). Dlouhodobý přínos nab-paklitaxelu byl nápadně konzistentní ve všech předem specifikovaných podskupinách. HR byly 0,66 a 0,67 v podskupině s trojitou negativitou a v podskupině s pozitivními/negativními hormonálními receptory/HER2. U pacientek se statusem HER2-pozitivní měly pacientky s onemocněním pozitivním na hormonální receptor HR 0,68 a pacientky s onemocněním negativním na hormonální receptor HR 0,50. U pacientek s onemocněním negativním na hormonální receptor byl HR 0,50. Ostatní sekundární koncové body (přežití bez příhod, DFS a vzdálené DFS) přinesly podobné konzistentní výsledky. Ačkoli v rameni s nab-paklitaxelem bylo hlášeno početně méně úmrtí (63 v 74), v celkovém přežití nebyl statisticky významný rozdíl (HR, 0,82; log-rank P = .2603).7

Podle očekávání mělo iDFS příhody podstatně méně pacientů se stavem pCR než pacientů s reziduálním onemocněním (8,9 % v 25,6 %). Zajímavé je, že ačkoli u pacientů s pCR byly minimální rozdíly v iDFS podle preparátu paklitaxelu (HR, 0,86; log-rank P = .658), v kohortě pacientů se stavem bez pCR bylo podstatně méně příhod iDFS u pacientů s nab-paklitaxelem (HR, 0,67; log-rank P = .015), což naznačuje, že pacienti s reziduálním onemocněním měli větší prospěch z nab-paklitaxelu než z s-paklitaxelu. V analýzách podskupin došlo u pacientů s TNBC, u nichž došlo ke statisticky významnému zlepšení pCR, také ke zlepšení iDFS, což podporuje potenciální náhradní význam pCR pro dlouhodobé výsledky v této populaci. Podobné snížení rizika příhod iDFS však bylo prokázáno i u ostatních podtypů, u nichž nebylo prokázáno významné zvýšení pCR.7 Neschopnost podstatně zvýšit pCR tedy nemusí být vhodným měřítkem, které by se dalo použít pro rozhodnutí o nepoužití při vývoji nových látek u časného karcinomu prsu.

Vzhledem ke zjevnému přínosu napříč podtypy je důležité zvážit údaje o bezpečnosti dávky nab-paklitaxelu 125 mg/m2 ve srovnání s s-paklitaxelem, zejména s ohledem na PSN, nejproblematičtější toxicitu spojenou s podáváním týdenního paklitaxelu. V roce 2017 byla zveřejněna podrobná analýza údajů o toxicitě z přípravku GeparSepto spolu s kritérii pro úpravu dávky po změně, která byla použita pro kohortu nab-paklitaxelu a která odložila léčbu nejméně o 1 týden pro PSN 2. stupně, snížila následné dávky na 100 mg/m2 a změnila schéma podávání na 3 ze 4 týdnů. Podávání nab-paklitaxelu bylo přerušeno, pokud PSN do 3 týdnů neodezněla na stupeň 1, a bylo ukončeno v každém případě PSN stupně 3 nebo 4.8 Při použití těchto kritérií byla počáteční dávka nab-paklitaxelu 125 mg/m2 stále spojena s téměř dvojnásobným výskytem PSN stupně 2, než byl zaznamenán ve skupině s-paklitaxelem (30,9 % oproti 16,1 %), a téměř trojnásobným výskytem PSN stupně 3 nebo 4 (8,3 % oproti 2,7 %). Ačkoli medián doby do zlepšení z PSN stupně 2 až 4 na PSN stupně 1 byl v obou skupinách podobný (6 v 7 týdnů), přetrvávající PSN stupně 1 je pro přeživší stále problematická.7

Přes nárůst PSN vyžaduje podstatné a konzistentní zlepšení iDFS zaznamenané ve studii GeparSepto zvážení klinického dopadu výsledků na současné neoadjuvantní režimy u populací s vyšším rizikem zařazených do studie. Kohorty HER2-pozitivních pacientů léčených současným podáváním trastuzumabu měly lepší výsledky než jejich HER2-negativní protějšky. Pacienti, kteří dostávali nab-paklitaxel oproti s-paklitaxelu, měli 4leté absolutní zlepšení iDFS o 4 % v kohortě s pozitivními hormonálními receptory (88,6 % oproti 92,5 %) a o 8 % v kohortě s negativními hormonálními receptory (81,7 % oproti 89,6 %).7 Studie KATHERINE nedávno prokázala, že adjuvantní trastuzumab emtansin (T-DM1) poskytl značný přínos pro snížení počtu příhod iDFS (nestratifikovaný HR, 0,50; P < .001) u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu a reziduálním invazivním karcinomem po neoadjuvantní léčbě.9 Přetrvávající PSN po neoadjuvantním nab-paklitaxelu 125 mg/m2 může vyloučit podávání T-DM1 nebo urychlit rozvoj PSN 2. stupně s T-DM1, což by vedlo ke snížení expozice nebo předčasnému ukončení léčby. Z tohoto důvodu se klinická užitečnost nab-paklitaxelu v současné léčbě HER2-pozitivního karcinomu prsu zdá být omezená.

V HER2-negativní populaci však klinicky významné absolutní zlepšení 4letého iDFS o 9 % bez ohledu na stav hormonálních receptorů (69,7 % v 78,8 % při negativním stavu hormonálních receptorů a 72,1 % v 81,1 % při pozitivním stavu hormonálních receptorů) opravňuje ke zvážení nab-paklitaxelu. U TNBC je matoucím faktorem nevyřešená otázka karboplatiny jako součásti neoadjuvantní léčby. Studie GeparSixto,10 Cancer and Leukemia Group B study 40603,11 a BrighTNess12 shodně prokázaly podstatné zvýšení pCR při přidání karboplatiny k s-paklitaxelu, ale zlepšení dlouhodobých výsledků v důsledku přidání karboplatiny dosud nebylo jednoznačně prokázáno. Údaje o toxicitě ze studie Brightness se vyznačovaly sníženou mírou hlášené PSN během podávání antracyklinové složky po přidání karboplatiny k s-paklitaxelu, což naznačuje, že pomocí algoritmu léčby Brightness lze dosáhnout zvýšené míry pCR bez zvýšení PSN. Na základě dlouhodobých údajů GeparSepto by lékaři, kteří nezařazují karboplatinu u TNBC z důvodu nedostatku přesvědčivých údajů o dlouhodobé účinnosti, měli zvážit nab-paklitaxel jako alternativu k s-paklitaxelu. Stejně tak pacienti s onemocněním s vyšším rizikem a pozitivními hormonálními receptory, kteří splňují kritéria pro zařazení do studie GeparSepto, mohou být rovněž považováni za kandidáty na náhradu nab-paklitaxelu za s-paklitaxel.

Nedávno na konferenci ASCO 2019 vyšetřovatelé ETNA uvedli, že sekundární koncový ukazatel 5letého EFS se statisticky významně nelišil mezi neoadjuvantním nab-paklitaxelem ve srovnání s s-paklitaxelem.13 Nicméně robustní a klinicky významné zlepšení iDFS, které bylo prokázáno při dávce a schématu použitém ve studii GeparSepto, může stále ospravedlňovat zvážení nahrazení nab-paklitaxelu s-paklitaxelem v neoadjuvantní léčbě u pacientek s HER2 negativními karcinomy prsu s vyšším rizikem.

© 2019 by American Society of Clinical Oncology