O sistema imunitário é reconhecido principalmente pelo seu papel na protecção contra agentes patogénicos infecciosos, mas uma função talvez menos óbvia das células imunitárias é a de pesquisar o corpo para encontrar e eliminar células transformadas (i.e. cancro). Devido à capacidade do sistema imunitário adaptativo de reconhecer proteínas estranhas, as células imunitárias adaptativas podem reconhecer tumores mutantes com os chamados neoantigénios, que são antigas auto-proteínas com alterações na sua sequência de peptídeos que já não são reconhecidos como endógenos. Então, se alguém pode desencadear artificialmente respostas imunológicas a patógenos através de imunizações, porque não vacinar contra tumores?

Vacinas anticancerígenas foram realmente desenvolvidas, e as estratégias empregadas são variadas e imitam as abordagens usadas para desenvolver vacinas contra patógenos infecciosos. Desde formulações baseadas em extratos de células tumorais, até estratégias baseadas em células dendríticas carregadas com antígenos tumorais (Milestone 17), até a administração dos próprios antígenos tumorais mutantes purificados, apresentando múltiplos sistemas de administração e adjuvantes, a pesquisa pré-clínica de uma ampla gama de formulações tem sido atendida com diferentes níveis de sucesso em modelos animais.

Mas uma limitação significativa do desenvolvimento de uma vacina contra o cancro versus o desenvolvimento de uma vacina contra uma bactéria, por exemplo, é que enquanto as bactérias são entidades totalmente estranhas, completamente feitas de proteínas não humanas, as células tumorais retêm a maioria das proteínas endógenas e são, portanto, na sua maioria toleradas pelo sistema imunitário. O desafio é então identificar neoantigénios – originalmente autoproteínas que, através da aquisição de mutações, geram novos epitopos moleculares reconhecidos como estranhos pelo sistema imunitário – para cada paciente.

Segundo vários relatos em modelos de cancro de ratos de ratos, de respostas imunitárias anti-neoantigénios crescentes através da vacinação, um pequeno ensaio de fase I em 2015 descreveu o melhoramento da imunidade específica dos neoantigénios em três pacientes com melanoma avançado que foram imunizados com células dendríticas carregadas com uma mistura de melanoma neoantigénios. Embora o estudo não tenha sido concebido para avaliar os resultados dos pacientes, mostrou uma forma de impulsionar eficazmente o sistema imunitário para antigénios específicos de tumores. Vale ressaltar que o melanoma é especialmente passível de uma abordagem vacinal contra o neoantigênio devido à sua pesada carga de mutações, o que facilita a identificação do neoantigênio e torna o tumor inerentemente mais suscetível a uma resposta imune específica ao antígeno.

Sobre dois anos após este artigo de referência, dois relatórios publicados na Nature levaram a estratégia mais longe, descrevendo a vacinação de pacientes com melanoma maligno avançado com neo-epitopes. Em um dos estudos, Catherine Wu e colegas idealizaram uma vacina composta por peptídeos com 13-20 aminoácidos de comprimento contendo neoantígenos tumorais pessoais previstos para administração a pacientes que tinham ressecção tumoral cirúrgica prévia; em quatro dos seis pacientes imunizados, nenhuma recidiva da doença foi observada aos 25 meses após a vacinação. No outro estudo, Ugur Sahin e colegas seguiram uma formulação de vacina diferente, na medida em que utilizaram uma suspensão de poli-néo-epitopos à base de RNA em vez de peptídeos sintetizados; também neste estudo, os pacientes vacinados desenvolveram respostas celulares T contra neo-epitopos de vacinas múltiplas com uma redução na taxa de eventos metastáticos.

Estes primeiros estudos são importantes porque mostram uma possível abordagem para aumentar a imunidade antitumoral que é segura e potencialmente eficaz. Talvez mais importante, pode-se esperar que as vacinas contra o câncer complementem bem outras modalidades de imunoterapia – particularmente o bloqueio do ponto de controle imunológico, já que as duas abordagens seguem mecanismos imunológicos ortogonais. De fato, os dois estudos sugerem um benefício de combinar a formulação de qualquer uma das vacinas com a inibição do ponto de verificação imunológica.

Um dos principais desafios na tomada de vacinas contra o câncer será a otimização do complexo pipeline de fabricação que permite a personalização. A previsão e identificação dos neo-epitócitos baseiam-se em dados de sequenciamento de próxima geração que requerem processamento por uma série de ferramentas bioinformáticas, tais como as de previsão da ligação dos neo-epitócitos às moléculas de antígenos leucócitos humanos que determinam a apresentação dos antígenos. Os protocolos atuais de fabricação que permitem a produção individualizada de vacinas sob boas práticas de fabricação ainda levam vários meses e são caros.

Outras dificuldades são de natureza biológica: muitos tipos de tumores (como neuroblastoma, câncer pancreático e câncer de próstata) têm uma baixa carga mutacional, o que dificulta a identificação de neoantígenos. Para otimizar doses e combinações com modalidades de terapia alternativas para maximizar a eficiência, será necessário levar em conta a heterogeneidade de pacientes e tumores. Neste sentido, a estratificação do paciente e a integração de preditores de resposta podem ser necessárias.

No contexto de todos os esforços para criar terapias de prateleira, o desafio de projetar uma vacina para cada paciente individual pode parecer hercúleo. Mas como se baseia na especificidade requintada inerente ao sistema imunológico adaptativo, as vacinas contra o câncer oferecem um nível de direcionamento que ainda hoje está fora do alcance da maioria das outras terapias do câncer na clínica.