Opptäckten av en gen för en sällsynt form av ärftlig järnbrist kan ge ledtrådar till järnbrist i den allmänna befolkningen – särskilt järnbrist som inte reagerar på järntillskott. Fyndet publicerades online i tidskriften Nature Genetics den 13 april.
Järnbrist är den vanligaste näringsbristen och den främsta orsaken till anemi i USA, enligt Centers for Disease Control and Prevention. De flesta fall kan lätt vändas med orala järntillskott, men under årens lopp hade Mark Fleming, tillförordnad chefspatolog vid Children’s Hospital Boston, och barnhematologen Nancy Andrews, tidigare vid Children’s Hospital och numera dekanus vid Duke University School of Medicine, blivit remitterade till ett antal barn med järnbristanemi som inte reagerade på orala tillskott, och endast dåligt på intravenöst järn.
Orsaken till deras tillstånd – som kallas järnrefraktär järnbristanemi (IRIDA) – var ett mysterium. Barnen hade alla god kost och ingen av dem hade något tillstånd som kunde störa järnabsorptionen eller orsaka kronisk blodförlust, de vanligaste orsakerna till järnbristanemi. När Flemming och Andrews såg rapporter om flera liknande drabbade familjer i den medicinska litteraturen var de övertygade om att genetiken var en faktor.
”Efter nästan 15 år hade vi äntligen tillräckligt många familjer för att kunna börja fundera på att positionellt klona genen för sjukdomen”, säger Fleming, som också är docent i patologi vid Harvard Medical School.
Fleming och Andrews, experter på järnmetabolism, och deras kollegor Karin Finberg och Matthew Heeney, studerade fem utvidgade familjer med mer än en medlem med kronisk järnbrist. De hittade en mängd olika mutationer i en gen som kallas TMPRSS6 (akronymen står för transmembran serinproteas S6) i alla dessa familjer, liksom hos flera patienter utan familjehistoria av sjukdomen.
Och även om IRIDA är ganska sällsynt tror författarna att det kan vara den extrema änden av ett brett kontinuum av sjukdomar, eftersom TMPRSS6-mutationerna varierade mycket i de fem familjerna och orsakade olika grader av järnbrist och anemi.
”Våra observationer tyder på att vanligare former av järnbristanemi kan ha en genetisk komponent”, säger Andrews.
Alla patienter i studien hade tydligen recessiva mutationer, eftersom deras föräldrar inte hade järnbristanemi. Forskarna vill nu fastställa om personer med bara en enda onormal kopia av TMPRSS6 har subtilare förändringar i järnabsorptionen som annars kanske inte skulle ha uppmärksammats av en hematolog.
Men även om mekanismen fortfarande är okänd, orsakar brist på TMPRSS6-proteinet att kroppen producerar för mycket hepcidin, ett hormon som hämmar järnabsorptionen i tarmen. Normalt produceras hepcidin för att skydda kroppen mot järnöverbelastning- men patienter med IRIDA producerar stora mängder hepcidin även genom att de har järnbrist. ”Personer med den här sjukdomen producerar för mycket hepcidin, vilket bromsar järnabsorptionen på ett olämpligt sätt”, säger Fleming.
Patienter med TMPRSS6-mutationer kan dessutom inte bilda nya röda blodkroppar på ett effektivt sätt eftersom järnet som behövs för att bilda dem kommer från makrofagerna, och hepcidin gör att makrofagerna håller fast vid järn. Detta förklarar patienternas dåliga svar på intravenöst järn – järnet fastnar i makrofagerna och kan inte användas för produktion av röda blodkroppar.
Det faktum att TMPRSS6 reglerar hepcidin kan öppna nya vägar för terapi, menar forskarna. Att blockera TMPRSS6 kan till exempel hjälpa patienter med järnöverbelastningssjukdomar att tillverka mer hepcidin för att begränsa järnupptaget i tarmen. Omvänt kan stimulering av TMPRSS6 ha terapeutisk nytta hos vissa patienter med anemi, särskilt de där hepcidin överproduceras.
Studien stöddes av National Institutes of Health.