15.2.1 Verkningsmekanismer

Obesogener kan verka för att öka antalet och volymen av adipocyter genom att störa transkriptionsregulatorer som kontrollerar lipidflöde, adipocytproliferation och adipocytdifferentiering, särskilt genom de peroxisome proliferator-aktiverade receptorerna (nämligen PPARα, -δ och -γ; se kapitel 6). Aktivering av retinoid X-receptorn (RXR)-PPARα-heterodimern stimulerar β-oxidationsnedbrytning av fettsyror . Däremot gynnar aktivering av RXR-PPARγ differentiering av adipocytprogenitorer och preadipocyter i fettvävnad och reglerar lipidbiosyntes och lagring . Både tributyltenn och tiphenyltenn har visat sig stimulera adipogenes in vitro och in vivo. De är nanomolära affinitetsligander för RXR-PPARγ-heterodimern och stimulerar 3T3-L1-preadipocyter att differentiera till adipocyter på ett PPARγ-beroende sätt . Cellodlingsstudier med 3T3L1-modellen har också visat att både BPA och nonylfenol kan främja adipogenes. Ftalatmetaboliten mono(2-etylhexyl)ftalat (MEHP) är en känd potent och selektiv aktivator av PPARγ som främjar differentiering av 3T3-L1-celler till adipocyter . Även om många ftalater är mer aktiva på PPARα än på PPARγ , kan det vara metaboliterna som verkar genom PPARγ för att orsaka viktökning. Metaboliter av ftalater i urinen förekommer i mer än 75 % av den amerikanska befolkningen i över flera mikrogram per liter (se kapitel 2) , och i en epidemiologisk studie har man noterat ett samband mellan ftalatmetaboliter och ökad midjeomkrets . På senare tid har alkylestrarna av p-hydroxibensoesyra (parabener) också visat sig främja adipocytdifferentiering i 3T3-L1-celler . Den adipogena potensen ökade med alkylkedjans linjära längd och var förknippad med PPARγ-aktivering . Det verkar alltmer troligt att alla ligander för PPARγ kommer att kunna påverka adipogenes och fetma . Detta väcker frågan om huruvida blandningar av sådana ligander också kan stimulera adipogenes vid lägre koncentrationer än var och en för sig, vilket redan har visats för de östrogena effekterna av EDC:er på bröstcancercelltillväxt (se kapitel 10).

Mogna adipocyter genereras från multipotenta stromaceller (MSC) från foster- och vuxenvävnader . Dessa MSC kan differentiera till flera olika celltyper in vitro, inklusive inte bara fettvävnad utan även ben, brosk och muskler, och exponering av dräktiga möss för tributyltenn producerade MSC som differentierades företrädesvis till adipocyter snarare än ben och som uppvisade epigenetiska förändringar i metyleringsstatusen för vissa adipogena gener . Detta visar att åtminstone tributyltenn kan verka genom att förändra både rekrytering och differentiering av fettceller. En känslig tidpunkt för sådana förändringar skulle vara under utvecklingen av fettvävnad i det tidiga livet, vilket kan förklara fönstren av känslighet under fosterlivet eller tidigt postnatalt liv för utveckling av fetma (se kapitel 13).

Förutom PPAR påverkar även andra kärnreceptorer utvecklingen av fettvävnad . Steroidhormoner kan påverka lipidlagring och fettdeposition. Östrogen hormonersättningsbehandling kan skydda mot många ålders- och klimakterierelaterade förändringar i fettdepåns remodellering . Fytoöstrogener från soja, t.ex. genistein och daidzein, modulerar östrogenreceptorsignalering och vänder fettansamling i bålen hos postmenopausala kvinnor och i ovariektomerade gnagarmodeller . Foster- eller neonatal östrogenexponering kan dock leda till fetma senare i livet. Avkomman till gnagare som behandlats med fytoöstrogener under graviditet eller amning utvecklade fetma i puberteten , särskilt hanarna . Neonatal exponering för DES ledde initialt till minskad kroppsvikt men följdes av långvarig viktökning i vuxen ålder hos honmöss , men inte hos hanmöss . Av detta följer att alla EDC:er med östrogen aktivitet kan verka för att efterlikna östrogenernas verkan på adipogenesen. Vissa EDC kan verka direkt genom cellreceptorer, medan andra EDC kan verka mindre direkt genom att stimulera östrogensyntesen. Det är känt att fettvävnad är en plats för östrogen-syntes, och adipocyternas cytoplasma innehåller cytokrom P450-enzymet aromatas, som omvandlar testosteron till östrogen (se kapitel 3). Flera EDC är nu kända för att kunna påverka den intracellulära aromatasaktiviteten och skulle därför indirekt kunna verka för att höja de intracellulära östrogennivåerna i adipocyter, vilket leder till ökad fetma, inte bara hos kvinnor utan även hos män .

En annan mekanism för EDC:s verkan kan vara genom att förändra energibalansen mellan energiintag och energiförbrukning. Detta kan ske genom att ändra aptit, mättnad och matpreferenser. Det kan också ske genom att förändra fysisk aktivitet, metabolisk vila, adaptiv termogenes och tillväxthastighet. Även om BPA har visat sig framkalla fetma i experimentella studier och förekommer i mer än 90 % av urinproverna i Förenta staterna, är sambandet mellan BPA-nivåer i serum hos människor och fettmassa fortfarande inkonsekvent. På senare tid har dock BPA-nivåer visat sig korrelera med cirkulerande nivåer av adiponectin, leptin och ghrelin hos människor, vilket tyder på att BPA också kan verka genom att störa den hormonella kontrollen av hunger och mättnad.