Menstruation

Menstruation, som orsakas av progesteron- och östrogenavbrott, markerar ett misslyckande med att uppnå graviditet och behovet av att avlägsna den specialiserade livmoderslemhinnan som är resultatet av spontan decidualisering. Det unika med denna process betonas av det faktum att även om cirkulerande progesteron- och östrogennivåer sjunker med corpus luteum-regression i icke-fertila cykler hos alla däggdjur, förekommer menstruation endast hos människans honor och hos vissa primater från den gamla världen. Hos menstruerande arter avgår dessutom inte vävnader som reagerar på östrogen och progesteron, t.ex. äggledare, vagina och bröst, när nivåerna av äggstockssteroider sjunker. De molekylära mekanismer som utlöses av progesteronuttag omfattar aktivering av NF-κB:s transkriptionsväg (en viktig måltavla för cytokiner) och det resulterande uttrycket av gener, som endometrial bleeding-associated factor (EBAF; AKA Lefty), en anti-TGF-β-cytokin som stör verkan av andra medlemmar i TGF-β-familjen som främjar endometrial integritet. Denna orkestrerade blockering av TGF-β:s verkan tycks initiera många av de efterföljande händelserna under menstruationen, inklusive utarbetandet av MMP:er.195

Menstruation är en komplex process av förändringar som initieras av progesteronuttag.196 Den funktionella zonen av det mänskliga endometriet försörjs av spiralartärer som, i motsats till de radiella och basala artärer som försörjer dem, är mycket känsliga för steroidhormoner. I Markees klassiska studier197 observerades strukturen hos autologa endometrietransplantat i den främre ögonkammaren under menses, vilket tyder på att en ischemisk fas som orsakas av vasokonstriktion av arterioler och spiralartärer föregår menstruationsblödningen med 4 till 24 timmar. Det har föreslagits att blödningen inträffar efter det att arteriolerna och artärerna slappnar av, vilket leder till hypoxi eller reperfusionsskada.

Dessa fynd av Markee utgör grunden för vasokonstriktionsmodellen för menstruation. Föreställningen att menstruation är en följd av generaliserad vasokonstriktion och hypoxi/anoxi i funktionalis stöds dock inte av studier av endometriell perfusion som inte har kunnat påvisa någon signifikant minskning av endometriellt blodflöde i den perimenstruella fasen och under menstruation.198 Dessutom var en analys av uttryck och lokalisering av hypoxiinducerbar faktor (HIF), en heterodimär transkriptionsfaktor som induceras av hypoxi och därmed en biokemisk markör för minskad syretillgänglighet, inte avslöjande. Ingen uppreglering av de två HIF-komponentunderenheterna HIF-lα och HIF-lβ observerades, och ingen nukleär lokalisering av HIF-underenheterna ägde rum i den peri-menstruella humana endometriet.199 Dessa studier utesluter dock inte möjligheten att det finns lokaliserade områden med kärlförträngning och hypoxi.

En alternativ hypotes till kärlförträngningsmodellen är att menstruationen är en inflammatorisk reaktion som framkallas av att progesteronet dras in. Inflammationshypotesen stöds av två egenskaper: den framträdande ackumuleringen av leukocyter i endometriet i den premenstruella fasen,188 och frisättningen av matrisnedbrytande enzymer som är karakteristiska för ett inflammatoriskt svar.200-203 Hypotesen om progesteronuttag inducerad inflammation stöds av den livmoderinflammation som observerats hos möss som saknar progesteronreceptorer. Apoptotisk celldöd, som kan utlösas av inflammatoriska mediatorer, inträffar i den sena sekretoriska fasen först i stromaceller och sprider sig sedan gradvis i hela funktionalis.204-206 Räddning från apoptos har visats inträffa in vivo med administrering av progesteron eller exogent hCG.207

Förändringar i proteiner som är involverade i apoptos tycks bidra till den regionala programmerade döden i endometriet. Det antiapoptotiska proteinet, B-cell CLL/lymphoma 2 (Bcl-2), uttrycks tydligt i körtelepitelet under den proliferativa fasen; uttrycket minskar i den sekretoriska fasen för att nå låga nivåer i den sena sekretoriska fasen när apoptos inträffar.206 Studier rapporterar ett omvänt uttrycksmönster för survivin, en nyligen upptäckt hämmare av apoptos. Survivin binder till och blockerar de effektiva celldödsproteaserna caspase-3 och -7. Aktiviteten hos caspase-3, -8 och -9 är högre i den sekretoriska fasen. Låga nivåer av uttryck av survivin i körtelepitel finns i den proliferativa fasen och ökar till topputtryck i den sena sekretoriska fasen. Proteinet lokaliserades till kärnorna i cellerna i funktionalis och cytoplasman i cellerna i basalis. Denna differentiella fördelning kan tyda på att survivin inte kan undertrycka apoptotisk död i funktionalis i den sena sekretoriska fasen men utför denna roll i basalis, vilket stämmer överens med de observerade mönstren av apoptotisk celldöd. Förhöjda nivåer av survivin i endometriotiska lesioner korrelerar med minskad apoptotisk död av celler i dessa lesioner. 208

Och även om vasokonstriktion och inflammationshypoteserna för menstruation kan tyckas vara olika, finns det flera överlappande biokemiska egenskaper hos hypoxi och inflammation, inklusive frisättning av proinflammatoriska cytokiner och apoptotisk celldöd, som tenderar att suddas ut skillnaderna mellan dessa modeller. De vaskulära förändringarna i endometriet i den perimenstruella fasen, som antingen beror på ischemi-hypoxi eller en inflammatorisk reaktion, leder till extravasering av blod. Autofagi och heterofagi är uppenbara, liksom apoptotisk celldöd. De ytliga endometrialskikten blir utspända genom att det bildas hematom. Därefter uppstår sprickor som leder till att vävnadsfragment lossnar och att funktionalisen slutligen lossnar. Det resulterande menstruationsutflödet innehåller vävnadsfragmenten blandade med blod, som har blivit flytande genom endometriums fibrinolytiska aktivitet. Blodproppar av varierande storlek kan förekomma om blodflödet är överdrivet.

Menstruationens inflammatoriska komponenter kan vara viktiga för det snabba återupprättandet av vävnadsintegriteten som sker efter endometrieavskiljning.196 Tillbakadragandet av progesteron, som är en välkänd antiinflammatorisk mediator i den sekretoriska fasen, deltar troligen i uppkomsten av inflammatoriska förändringar, inklusive induktion av MMP, plasminogenaktivator av urokinas-typ (uPA) och plasminogenaktivator av vävnadstyp (tPA) samt uttryck av PAI-119,209,210. Vid menstruation och vid progesteronuttag höjs Cox-2 dramatiskt via NF-κB med induktion av prostaglandiner och lipoxygenaser (LOX).211 Ett lipoxygenas, LOX15, uttrycks vid progesteronuttag. Eftersom LOX15 ansvarar för produktionen av den antiinflammatoriska eikosanoiden lipoxin A4 (LXA4) kan uttrycket bidra till att dämpa inflammatoriska reaktioner.212 Överraskande nog har LXA4 också nyligen visat sig vara en potent östrogenreceptoragonist213 och skulle kunna fungera för att underlätta reparationen av endometriet, särskilt under menstruationen, när de cirkulerande östrogennivåerna är låga, men ERα (åtminstone i zona basalis) förblir förhöjt.185

Men menstruationens varaktighet i ägglossningscykler är varierande, varar i allmänhet 4 till 6 dagar och är vanligtvis likartad från cykel till cykel hos varje enskild kvinna med ägglossning. Durationen av flödet anses vara onormal om den är mindre än 2 dagar eller mer än 7 dagar. Den mängd blod som förloras under en normal menstruation varierar mellan 25 och 60 ml, och är större när koagulations- och trombocytstörningar föreligger. Förlust av mer än 60 mL per månad är förknippad med järnbristanemi.

Menstruation och den efterföljande regenereringen av funktionalisskiktet är anmärkningsvärt för att det inte utvecklas synekior. Majoriteten av fallen av uterina synechier som orsakar Ashermans syndrom inträffar efter graviditetsrelaterad curettage, särskilt när curettage utförs under de första fyra veckorna av postpartumperioden när livmodern är särskilt sårbar.214 Ashermans syndrom är vanligen också förknippat med infektion.

.