Tabell I.

Typ	Målsättning	Märken	Nyckelassociationer
Acquired Partial Lypodystrophy (Barraquer-Simmonds syndrom, cephalothoracic lipodystrophy)	Associerat med autoimmun sjukdom ( lupus, dermatomyosit) och idiopatiska fall	Långsamt, progressivt försvinnande av subkutant fett som involverar den övre halvan av kroppen. Drabbar barn och unga vuxna, kvinnor mer än män. Fett kan ansamlas i benen och höfterna, särskilt hos kvinnor.	Associerat med hypokomplementemi (lågt C3), membranoproliferativ glomerulonefrit hos 20 % och autoimmuna sjukdomar.Förekomst av C3 nephritic factor. C3 nephritic factor förorsakar aktivering av den alternativa komplementvägen vilket leder till minskade C3-nivåer.
Förvärvad generaliserad lipodystrofi(Lawerences syndrom)	Idiopatisk 50 %, sekundär till pannikulit eller underliggande autoimmun sjukdom i 50 % (dermatomyosit, särskilt den juvenila formen	Progressiv förlust av subkutant fett i ansiktet, på halsen, i bålen och på övre och nedre extremiteter.	Associerat med hypertriglyceridemi, diabetes och levercirros hos upp till 20 %
Familiell partiell lipodystrofi (Dunnigan-typ, medfödd partiell lipodystrofi)	Heterozygota missense-mutationer av LMNA	Asomatisk dominant sjukdom, 1 på 15 miljoner. Brist på fettvävnad i lemmar, skinkor och bål med fettansamling i hals och ansikte	Normal fettvävnad i barndomen. Efter puberteten avtar fettvävnaden, försvinner. Extremiteterna påverkas först och sedan bålen. Pateintornen utvecklar ett muskulöst utseende. Diabetes, hypertriglyceridemi; kan leda till pankreatit. Ateroskleros.
Familiell partiell lypodystrofi (PPAR-typ, medfödd partiell lipodystrofi)	Heterozygota mutationer i PPARγ-genen	Extremt sällsynt.Perifer fettförlust, bålsparande.	Diabetes, hypertriglyceridemi
Kongenital generaliserad lypodystrofi(Beradinelli-Seip syndrom)	Typ I AGPAT2-genmutationerTyp II Seipin (BSCL2)-mutationerTyp III CAV1-mutationerTyp IV PTRF-mutationer	Autosomal recessiv, 1 på 10 miljoner	Närmast fullständig avsaknad av fett. Förekommer vid födseln. Muskulärt utseende. Ökad risk för hepatisk steatotosis/cirrhos. Ökade insulin- och triglyceridnivåer.Typ IV associerad med myopati, med förhöjda CPK-nivåer
Lipodystrofi sekundärt till mediciner	Injektioner (insulin, vacciner)	Lokaliserad depression med förlust av fettvävnad	Ingen
Lipodystrofi sekundärt till trauma	Nästan alla former av trauma, inklusive självförvållade former, kan vara orsakande	Lokaliserad depression med förlust av fettvävnad. Vid självinducerade former kan mer än ett område vara inblandat.	Självinducerade former kan vara förknippade med psykiatrisk sjukdom.
Semicirkulär och ringformig lipoatrofi	Förmodligen orsakad av upprepade trauman	Semicirkulära linjära depressioner längs främre delen av låret.Ringformiga deprimerade linjära band runt armar och underben.	Ringformig lipoatrofi kan vara förknippad med artrit.
HIV-associerad lipodystrofi	Förktas orsakas av proteashämmare och/eller omvända transkriptashämmare. Börjar inom 6 månader efter det att medicinerna påbörjats.	Akral lipoatrpohy och truncal fettdeposition, ”Buffalo Hump”. Lipomatos ses också. Muskulärt utseende ses. Svår lipoatrofi i ansiktet.	HIV-infektion
Centrifigual abdominal lipodystrophy (lipodystrophia centrifugalis abdominalis)	Okänd	Sällsynt, ses främst hos asiatiska barn. Spontan upplöser sig hos 50 %.	Ingen
Mandibuloakral dysplasi lipodystrofi	Möjligen orsakad av mutationer i LMNA-genen	Autosomalt recessivTyp A – Fettförlust i armar och benTyp B – Generaliserad fettförlust	Mandibuloakral dysplasi lipodystrofi och klavikulär hypoplasi, alopeci, hudatrofi och tandavvikelser

Karakteristiska fynd vid fysisk undersökning

-Temporal svikt och förlust av buccal fettkudde

-Perifer fettförlust (från ansikte, armar, axlar, lår och skinkor)

-Halsens fettkudde (dorsocervikal fettkudde) hypertrofi (ses även vid Cushings syndrom)

-Halsens omkrets expanderar

-Brösthypertrofi

-Abdominal visceral fettansamling resulterar med central truncal adipositet

-Pubikala lipom förekommer hos vissa patienter

-Lipomatoser

-Insulinresistens

-Hyperlipidemi

Vem löper risk att utveckla denna sjukdom?

Risken för att utveckla någon av formerna av lipodystrofi är beroende av subtypen. De medfödda generaliserade och partiella formerna ärvs autosomalt recessivt och är ytterst sällsynta (uppskattningsvis 1 på 10 till 15 miljoner).

De förvärvade formerna av lipodystrofi är vanligare hos patienter med följande egenskaper:

-Patienter med metaboliska syndrom

-Äldre personer

-Kvinnor: buk- och bröstfettet ökar, män: armarnas och benens fett ökar

-Vita löper högre risk.

-Längd och svårighetsgrad av hiv-infektion

-Personer med högre kroppsmasseindex

-Bestämda mediciner

-Trauma

Vad är orsaken till sjukdomen?

Etiologi

Det finns belägg för att lipodystrofi är förknippad med att man tar nukleosidhämmare för omvänt transkriptas (NRTI) och proteashämmare (PIs) samtidigt. Kortisolnivån är förhöjd men inte förhöjd så högt som vid Cushings syndrom. Hiv orsakar insulinresistens, vilket stör glukosmetabolismen. Lipodystrofi kan vara en komplikation av att leva med en långvarig hiv-infektion.

Patofysiologi

Och även om de exakta mekanismer som ligger till grund för detta syndrom inte är välkända kan flera hypoteser baserade på in vitro- och humanstudier förklara patogenesen för förändringarna:

-Hämning av mitokondriellt DNA-polymeras gamma.

-Hämning av lipidmetabolismen

-Förhindrande av utvecklingen av adipocyter.

-Minskad insulinkänslighet och betacelldysfunktion hos patienter med hiv-associerad lipodystrofi

-.Cirkulerande nivåer av hormoner som utsöndras av fettvävnaden, t.ex. leptin och adiponectin (minskade hos patienter med lipodystrofi)

Systemiska implikationer och komplikationer

-Pankreatit orsakad av hypertriglyceridemi

-Protrombotiskt tillstånd med potentiellt ökade risker: Ökad risk för kardiovaskulär sjukdom, stroke.

-Diabetes

-Leversjukdom inklusive cirros

-Mental retardation

-Autoimmuna sjukdomar tycks ha en högre incidens av lipodystrofi, särskilt juvenil dermatomyosit.

-Glomerulonefrit hos 20 % av patienterna med förvärvad partiell lipodystrofi. Detta är förknippat med ökade C3-nivåer av nefritisk faktor, som är ansvarig för minskade C3-nivåer.

-Gastrointestinala blödningar på grund av esofagusvaricer är också viktiga för patienterna med förvärvad partiell lipodystrofi. Det är en vanlig dödsorsak hos dessa patienter, särskilt i medelåldern.

-Hyperinsulinemi och insulinresistens kännetecknar generaliserad lipodystrofi. Hyperlipemi föregår vanligen diabetes.

-En ny Berardinelli-Seip-genmutation för medfödd lipodystrofi typ 2, E189X, har beskrivits i en kinesisk familj med ett barn med medfödd generaliserad lipodystrofi och tidigt insättande diabetus mellitus.

-Acanthosis nigricans (AN) i varierande grad är troligen ett ständigt förekommande fynd i förvärvade och medfödda former.

-Osteopeni i ländryggen beror på ökad visceral fettansamling, och nacksmärta beror på dorsocervikal fettkuddeansamling, särskilt vid HIV-lipodystrofi

Behandlingsalternativ

Behandlingen beror på orsaken till lipodystrofin.

-Olika behandlingsmetoder har använts såsom fettsugning som en invasiv metod och mekanisk massage, mesoterapi, karboxyterapi, laser- eller radiofrekvens- och infraröda ljustekniker, manuellt lymfdränage och manipulation av bindvävsmassage som icke-invasiva eller minimalt invasiva metoder. Dessa tekniker har använts med få bevis för att någon av dessa terapier är effektiva, särskilt vid lokaliserad lipodystrofi.

-Fettfattig kost och motion

-Hantering av diabetes och högt kolesterol

-Förändringar i anti-HIV-mediciner

-Patientutbildning om sjukdomen och dess associerade komplikationer

Optimalt terapeutiskt tillvägagångssätt för denna sjukdom

Det beror på orsaken och typen av lipodystrofi.

Leptin, ett av adipocyter utsöndrat hormon, har använts vid svår lipodystrofi och har avsevärt förbättrat de metabola avvikelserna.

Metreleptinbehandling har tolererats väl men är ännu inte godkänd i klinisk användning.

Thiazolidinedioner har använts vid de olika typerna av lipodystrofi.

Om fetttillväxten var i underkroppen har en enskild rapport föreslagit en gynnsam effekt av behandling med rosiglitazon på fettfördelningen vid förvärvad lipodystrofi. Rosiglitazon kan dock potentiellt orsaka en ökad risk för hjärtinfarkt och hälsorelaterade dödsfall enligt metaanalysen. Food and Drug Administration (FDA) kräver att ett program för begränsad tillgång utvecklas för rosiglitazon inom ramen för en strategi för riskbedömning och riskminimering under 2010. Även om det fanns ett problem bör standardbehandlingsprocedurer för hantering av njursjukdom följas, särskilt vid förvärvad lipodystrofi.

FDA har godkänt tesamorelin (syntetisk analog av tillväxthormon-relaserande faktor) acetatinjektion som den första och enda behandlingen som är indicerad för att minska överflödigt bukfetma hos hiv-infekterade patienter med lipodystrofi. (Behandling med tesamorelin är kontraindicerad hos patienter med störning av hypotalamus-hypofysaxeln till följd av hypofysektomi, hypopituitarism eller hypofysetumör/kirurgi; aktiv malignitet; eller graviditet och hos patienter med känd överkänslighet mot tesamorelin och/eller mannitol.)

I förvärvad partiell lipodystrofi har biguanider och tiazolidinedioner använts vid behandling av det insulinresistenta tillståndet och i fall av hiv-relaterad glukosintolerans.

Leptin-analogen metreleptin sänker blodglukosnivåerna och triglyceriderna.

Tesamorelin godkändes nyligen för minskning av visceral fettvävnad vid hiv-associerad lipodistrofi

Kirurgi kan vara ett behandlingsalternativ, men huvudsyftet med operationen är kosmetiskt.

Fettfattig och kolhydratrik kost (enligt triglyceridnivåerna). Regelbunden motion, särskilt aerobisk träning, bör rekommenderas för att bidra till att förbättra den metaboliska statusen.

Patienthantering

-Patienterna måste ta hand om sin kost, motion och rätt medicinering

-Preparering av poly-L-mjölksyrapartiklar som injiceras i den ytliga subdermis, där ett fibröst svar framkallas vid hiv-associerad lipodystrofi

-Patienter med hiv-associerad lipodystrofi bör följas upp var 3:e till var 6:e månad, och laboratoriebedömningar bör utföras vid behov.

-Inför progressiv lipodystrofi bör patienterna följas med avseende på tecken på glomerulonefrit och systemisk lupus erythematosus.

Ovanliga kliniska scenarier att ta hänsyn till vid patienthantering

Det finns många genetiska sjukdomar som är ovanliga men som behöver nämnas. Sådana patienter kräver ett multidisciplinärt team med genetiker, endokrinologer och barnläkare/familjeläkare/internister.

Leprachaunism (Donohue syndrom): Sällsynt autosomalt recessiv sjukdom, mutationer i insulinreceptorgenen, intrauterin och postnatal tillväxthämning, lipoatrofi, ansiktsdrag, acanthosis nigricans, onormal glukoshomeostas, allvarlig insulinresistens.

Keppen-Lubinskys syndrom: Tillväxthämning, generaliserad lipodystrofi, ansiktsskinnet sitter tätt ihop med underliggande muskler och ben.

Werners syndrom: Autosomal recessiv sjukdom, för tidigt åldersutseende, katarakt, diabetes mellitus, hypogonadism, ateroskleros, näbbformad näsa, heshet i rösten, grått hår, förtjockning av huden.

SHORT-syndrom:

Skortsyndrom: Sällsynt medfödd sjukdom, sensorineuralt håravfall, lipodystrofi, tillväxthämning, inguinalbråck, tandfördröjning, triangulärt ansikte, Rieger-anomali, okulär depression.

AREDYLD-syndrom: Sällsynt sjukdom, lipoatrofisk diabetes, ektodermal dysplasi, abnormiteter i extremiteterna, tänder-hår-naglar och njurar, frånvarande bröst, skolios.

Mandibuloakral dysplasi: Sällsynt autosomalt recessivt syndrom, postnatal tillväxthämning, lipodystrofi, hypoplasi i underkäken, fördröjd stängning av kraniala suturer, dysplastiska nyckelben, näbbformad näsa, atrofi i extremiteternas hud, akroosteolys, för tidig tandförlust, kraniofaciala avvikelser, fläckig hudpigmentering, ledkontrakturer.

Cockaynes syndrom: Sällsynt auotosomalt recessivt tillstånd som kännetecknas av tillväxtsvårigheter, debut under andra levnadsåret, lipodystrofi, okulära avvikelser, mikrocefali, ljuskänslighet, hörselnedsättning, mental retardation, för tidigt åldrande.

Kongenital muskeldystrofi: autosomalt recessiv sjukdom som förekommer vid födseln, muskelsvaghet, leddeformiteter.

Och många andra

Vad finns det för bevis?

Sattler, FR. ”Perspektiv patogenes och behandling av lipodystrofi: Vad kliniker behöver veta”. Top HIV Med. vol. 16. 2008. pp. 127-33. (Denna artikel sammanfattar en presentation om lipodystrofi som Fred R. Sattler, MD, gjorde vid en kurs i International AIDS Society-USA Continuing Medical Education i Washington, DC, i maj 2008.)

Camacho, D, Pielasinski, U, Revelles, JM, Gonzales, M, Haro, R, Martin, L. ” Diffuse lower limb lipoatrophy”. J Cutan Pathol. vol. 38. 2011. 270-4. (En 76-årig kvinna som utvecklade diffus och symmetrisk lipoatrofi i nedre extremiteterna efter en omfattande inflammatorisk process som påverkade båda extremiteterna från lår till fotleder. Histopatologisk bedömning visade en lobulär pannikulit med ett lymfohistiocytärt infiltrat, skumma makrofager och lipofagisk granulombildning. Det mest slående hos denna patient var den kliniska presentationen som en symmetrisk diffus inflammatorisk process som resulterade i lipoatrofi i de nedre extremiteterna.)

Bayrakci Tunay, V, Akbayrak, T, Bakar, Y, Kayihan, H, Ergun, N. ”Effekter av mekanisk massage, manuellt lymfdränage och tekniker för manipulering av bindväv på fettmassa hos kvinnor med celluliter”. JEADV. vol. 24. 2009. 138-42. (Syftet med denna studie var att utvärdera och jämföra effekten av tre olika icke-invasiva behandlingstekniker på fettmassa och regional fetttjocklek hos patienter med celluliter. Sextio försökspersoner randomiserades i tre grupper. Grupp 1 (n= 20) behandlades med mekanisk massage (MM), grupp 2 (n= 20) behandlades med manuellt lymfdränage (MLD) och grupp 3 (n=20) behandlades med bindvävsmanipulationstekniker (CTM). Alla behandlingstekniker är effektiva när det gäller att minska de regionala fettvärdena hos patienterna med celluliter.)

Milani, GB, Filho A’Dayr, N, Joao, SMA. ”Korrelation mellan lordosvinkel i ländryggen och graden av gynoid lipodystrofi (celluliter) hos asymtomatiska kvinnor”. Clinics. vol. 64. 2008. (Syftet med denna studie var att korrelera graden av celluliter med lumballordosvinkeln hos asymtomatiska kvinnor. Analysen tyder på att det inte finns något samband mellan graden av celluliter och lumballordosens vinkel mätt med Cobbs metod.)

Rossi, ABR, Vergnanini, AL. ”Celluliter: A review”. JEADV. vol. 14. 2000. 251-62. (Gynoid lipodystrofi (celluliter) är ett ytterst kontroversiellt ämne. Bristande kunskap om specifika etiopatogena faktorer samt opportunism hos vissa yrkesverksamma och media har underblåst debatten om den vetenskapliga grunden för detta tillstånd. I denna artikel granskas de kliniska, epidemiologiska, histopatologiska och terapeutiska aspekterna av celluliter.)

Troll, JG. ”Approach to dyslipidemia, lipodystrophy, and cardiovascular risk in patients with HIV infection”. Curr Atheroscler Rep. vol. 13. 2010. pp. 51-6. (Denna översikt fokuserar på hiv och hivbehandlingsassocierade metabola och kardiovaskulära problem, inklusive dyslipidemi, lipodystrofi syndrom, endotel dysfunktioner och associerade metabola händelser såsom insulinresistens.)

Pirmohamed, M. ”Klinisk hantering av hiv-associerad lipodystrofi”. Curr Open Lipidol. vol. 20. 2009. 309-14. (Denna artikel ger en uppdatering av de senaste rönen om de olika kliniska hanteringsstrategier som har använts hos patienter med lipodystrofi.)

Fiorenza, CG, Chou, SH, Mantzoros, CS. ”Lipodystrofi: Patofysiologi och framsteg i behandlingen”. Nat Rev Endocrinol. vol. 7. 2011. pp. 137-50. (Cirkulerande nivåer av hormoner som utsöndras av fettvävnaden, t.ex. leptin och adiponectin, är kraftigt reducerade i olika subpopulationer av patienter med lipodystrofi.)

Cao, H, Hegele, RA. ”Nuclear lamin A/C R482Q mutation in Canadian kindreds with Dunnigan type familial partial lipodystrophy”. Hum Mol Genet. vol. 9. 2000. pp. 109-12. (Detta är den första rapporten om en mutation som ligger till grund för en degenerativ sjukdom i fettvävnad och antyder att LMNA-mutationer kan ligga till grund för andra sjukdomar som kännetecknas av vävnadstyp- och anatomisk platsspecifik cellulär degeneration.)

Shastry, S, Delgado, MR, Dirik, E, Turkmen, M, Agarwal, AK, Garg, A. ”Congenital generalized lipodystrophy, type 4 (CGL4) associated with myopathy due to novel PTRF mutations”. Am J Med Genet . vol. 152. 2010. (Utmärkt översikt och diskussion om medfödd lipodystrofi. Diskuterar ingående de fall som de upptäckte med PTRF-mutationer. Granskar de grundläggande genetiska defekterna hos subtyperna av kongenital generaliserad lipodystrofi.)

Herranz, P, de Lucas, R, Pérez-España, L, Mayor, M. ”Lipodystrophy syndromes”. Dermatol Clin. vol. 26. 2008. pp. 569-78. (Den bästa övergripande genomgången av lipodystrofi-syndromen. Tar upp alla huvudtyper och de flesta av de mindre typerna. Aktuell och välorganiserad.)

Jin, J, Cao, L, Zhao, Z, Shen, S, Kiess, W, Zhi, D. ”Novel BSCL2 gene mutation E189X in Chinese congenital generalized lipodystrophy child with early onset diabetes mellitus”. Eur J Endocrinol. vol. 157. 2007. pp. 783-7. (Syftet med denna studie var att analysera Berardinelli-Seip kongenital lipodystrofi typ 2 (BSCL2) och1-acylglycerol-3-fosfat O-acyltransferas 2 (AGPAT2) genvariation hos en kinesisk pojke med CGL och hans familj. E189X är en ny BSCL2-genmutation som bidrar till CGL-bildning i en familj av kinesiskt ursprung.)

Miehle, K, Stumvoll, M, Fasshauer, M. ””. Internist (Berl). vol. 52. 2011. pp. 362-73. (I Tyskland erbjuds leptinbehandling för lipodystrofa patienter med allvarliga metaboliska avvikelser gratis av University Medicine Leipzig inom ramen för ett compassionate use-program.)

Chong, AY, Lupsa, BC, Cochran, EK, Gorden, P. ”Efficacy of leptin therapy in the different forms of human lipodystrophy”. Diabetologia. vol. 53. 2009. s. 27-35. (Syftet med denna studie var att fastställa om leptinsubstitution hos lipodystrofi-patienter förbättrar deras metaboliska avvikelser under en längre tidsperiod och om leptinbehandling är effektiv i de olika formerna av lipodystrofi. Leptinsubstitution hos lipodystrofi-patienter leder till betydande och ihållande förbättringar av glykemisk kontroll och dyslipidemi. Leptin är effektivt i de olika formerna av lipodystrofi, oavsett om de är förvärvade eller ärvda, generaliserade eller partiella.)

Guettier, JM, Park, JY, Cochran, EK, Poitou, C, Basdevant, A, Meier, M. ”Leptin therapy for partial lipodystrophy linked to a PPAR-gamma mutation”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 68. 2008. 547-54. (En 36-årig kvinna med PL i samband med en heterozygot PPARG-mutation som komplicerades av dåligt kontrollerad diabetes och svår refraktär hypertriglyceridemi deltog i ett protokoll från National Institutes of Health (NIH) för att utvärdera r-metHu leptins roll vid lipodystrofi. r-metHu leptin är effektivt för att behandla metabola komplikationer i samband med PL på grund av PPARG-mutationer. I samband med tidigare publicerat arbete tyder våra resultat på att svaret på r-MetHu leptin är oberoende av etiologin vid lipodystrofi.)

Walker, UA, Kirschfink, M, Peter, HH. ”Förbättring av förvärvad partiell lipodystrofi med rosiglitazon trots pågående komplementaktivering”. Rheumatology (Oxford). vol. 42. 2003. 393-4. (En 20-årig kvinnlig patient presenterade sig med praktiskt taget obefintlig subkutan fettvävnad vid kinderna, bålen och de övre extremiteterna, medan fettfördelningen var normal vid höfterna och de nedre extremiteterna. Detta fall illustrerar att förvärvad partiell lipodystrofi med påvisbar C3Nef- och komplementaktivering kan förekomma utan samtidig glomerulonefrit och metaboliska störningar. Lipoatrofi kan behandlas kosmetiskt med PPAR-gamma-agonister trots pågående komplementaktivering, vilket visar på en viss regenerativ förmåga hos fettvävnad i detta tillstånd.)

Nissen, SE, Wolski, K. ”Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes”. N Engl J Med. vol. 356. 2007. pp. 2457-71. (De gjorde sökningar i den publicerade litteraturen, på webbplatsen för Food and Drug Administration och i ett register över kliniska prövningar som upprätthålls av läkemedelstillverkaren (GlaxoSmithKline). Kriterier för att inkluderas i vår metaanalys var att studien pågick i mer än 24 veckor, att det fanns en randomiserad kontrollgrupp som inte fick rosiglitazon och att det fanns tillgång till resultatdata för hjärtinfarkt och död av kardiovaskulära orsaker. Av 116 potentiellt relevanta studier uppfyllde 42 studier inklusionskriterierna. Rosiglitazon förknippades med en signifikant ökning av risken för hjärtinfarkt och med en ökning av risken för död på grund av kardiovaskulära orsaker som hade gränssignifikans. Denna studie begränsades av bristande tillgång till originaldata, vilket skulle ha möjliggjort en analys från tid till händelse. Trots dessa begränsningar bör patienter och vårdgivare beakta risken för allvarliga negativa kardiovaskulära effekter vid behandling med rosiglitazon för typ 2-diabetes)

.