Slidell tog examen från Columbia College 1810 och flyttade 1819 till New Orleans, Laos, där han praktiserade sjörätt, gifte sig in i en framstående kreolsk familj och deltog aktivt i politiken. Han satt i den amerikanska kongressen 1843-1845.

År 1845 skickades han till Mexiko av president James K. Polk för att säkra territoriella koncessioner och samtidigt avvärja det annalkande kriget med det landet. Även om han inte togs emot officiellt av den mexikanska regeringen stannade han kvar som observatör fram till krigets förestående dag. När han återvände till USA representerade han Louisiana i den amerikanska senaten från 1853 till 1861. Han var en trogen anhängare av president James Buchanan och en stark motståndare till Stephen A. Douglas.

När Louisiana bröt sig loss kastade Slidell sin lott med konfederationen. Han gick in i konfederationens utlandstjänst och skickades till Frankrike i slutet av 1861, men på vägen dit fördes han och Mason bort av en federal krigsman från den brittiska ångaren Trent och fängslades i Fort Warren i Bostons hamn. Den brittiska regeringen protesterade starkt mot denna åtgärd och de två männen släpptes i januari 1862 på president Abraham Lincolns begäran och trots utrikesminister William H. Sewards invändningar. I Frankrike förblev Slidells förbindelser med Napoleon III inofficiella, även om de var hjärtliga. Därför hade detta andra uppdrag, liksom det till Mexiko, föga resultat, förutom att finansiella förhandlingar med Erlangers i Paris och Frankfurt ledde till konfederationens bomullslån 1863.

Efter general Robert E. Lees kapitulation i Appomattox, Va., 1865 bodde Slidell och hans familj i Paris fram till det fransk-tyska kriget, då han flyttade till London.