Epidemiologiska studier och prövningar av blodtryckssänkande läkemedel har visat att det systoliska och diastoliska blodtrycket har en tydlig koppling till förekomsten av kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet1,2 , och att detta är större hos hypertensiva personer än hos normotensiva personer. Dessutom har vår grupp och andra visat (1) att detta samband är närmare när man tar hänsyn till genomsnittligt blodtryck över 24 timmar snarare än till blodtryck från kontoret3-9 och (2) att, för ett givet genomsnittligt blodtryck över 24 timmar, är den organskada som följer med hypertoni mer uttalad om blodtrycksvariationen under 24 timmar är större.3-5,10,11-17 Dessa bevis kan tyda på att en patients prognos inte bara beror på den genomsnittliga blodtrycksnivån utan i viss mån också på graden av blodtrycksfluktuation i det dagliga livet.

Ett tredje blodtrycksfenomen som potentiellt kan påverka organskador och prognos är hastigheten med vilken blodtrycksförändringarna under 24 timmar sker. Detta beror på att snabbare blodtrycksförändringar kan ge upphov till en större påfrestning på artärväggen och därmed lättare inleda den kaskad av händelser som i slutändan resulterar i permanenta kardiovaskulära skador.18-21 Den rådande hastigheten för de övergående blodtrycksförändringarna över dygnet hos människor har dock aldrig undersökts. Ingen undersökning har heller fastställt om denna hastighet är likartad eller annorlunda hos personer med normalt blodtryck jämfört med personer med högt blodtryck. Vår studie syftade till att ta itu med dessa 2 frågor.

Metoder

Subjekt

Vår studie omfattade totalt 34 icke-rökande försökspersoner (29 män), vars kroppsmasseindex varierade mellan 21 och 27 (medelvärde±SE, 24,8±2,3). Förekomst av obstruktivt sömnapnésyndrom kunde rimligen, om än indirekt, uteslutas genom intervjuer med makarna om försökspersonernas sömnegenskaper och genom bevis på ett normalt nattligt blodtrycks- och hjärtfrekvensfall hos alla försökspersoner22,23 . Fjorton försökspersoner (ålder 32,6±3,5 år, medelvärde±SE) var frivilliga normotensiva försökspersoner där blodtrycket på kontoret var konstant <140/90 mm Hg under tre uppsättningar mätningar på kontoret som utfördes med en månads mellanrum, och 20 försökspersoner var essentiellt hypertensiva (blodtryck på kontoret, mätt enligt ovan, konstant ≥140/90 mm Hg; ålder 50±2,8 år). De hypertensiva patienterna valdes ut om de (1) inte hade (1) någon historia eller kliniska tecken på hypertonirelaterade komplikationer (dvs. kranskärlssjukdom, hjärtsvikt, cerebrovaskulär sjukdom, njurinsufficiens eller perifer artärsjukdom), (2) inga tecken på större subkliniska organskador (dvs, elektrokardiografiska eller ekokardiografiska tecken på vänsterkammarhypertrofi, aterosklerotiska plack vid en ekodopplerutvärdering av halspulsådern, retinal fundus av grad III eller IV enligt Keith-Wagener-klassificeringen eller proteinuri), och (3) antihypertensiv behandling under de senaste 2 månaderna. Patienter med diabetes mellitus och hyperkolesterolemi (serumkolesterol >240 mg/dL) uteslöts också från studien.

Blodtrycksmätning

För alla försökspersoner mättes blodtrycket intraarteriellt och under ambulatoriska förhållanden under 24 timmar (Oxford-systemet),24,25 med hjälp av en kateter som perkutant fördes in i brachial- eller radialartären i den icke-nominanta armen, efter att Allen-testet utförts för att fastställa att handcirkulationen bibehålls av ulnarartären. Katetern (som placerades i artären efter lokalbedövning med 2 % lidokain) kopplades via ett styvväggigt plaströr till en plexiglaslåda som placerades på bröstet i nivå med hjärtat. Lådan innehöll blodtrycksomvandlaren, en perfusionsenhet bestående av 40 ml hepariniserad saltlösning och en miniatyriserad batteridriven peristaltisk pump som syftade till att hålla katetern patenterad under hela dygnet. Blodtryckssignalen från slag till slag lagrades på en magnetkassettbandspelare (Oxford Medilog, Oxford Instruments) för efterföljande analys. Under inspelningen kunde försökspersonerna fritt röra sig inom sjukhusområdet och delta i de sociala aktiviteter som utförs av sjukhuspatienter (TV-tittande, kortspel, promenader i sjukhusträdgården, besök av släktingar etc.). Ytterligare detaljer om den teknik för blodtrycksmätning som användes i den här studien finns publicerade.24 Alla försökspersoner anmälde sig till studien efter en detaljerad förklaring av dess karaktär och syfte. Studiens protokoll godkändes av de etiska kommittéerna vid våra institutioner.

Dataanalys

För varje försöksperson konverterades blodtryckssignalen från analog till digital med en 12-bitars upplösning vid 165 Hz. Värden för det systoliska blodtrycket (SBP) härleddes från varje hjärtslag. SBP-tidsserier skannades för att identifiera SBP-ramper med tre eller fler på varandra följande slag som kännetecknas av en progressiv ökning eller minskning av SBP med 1 mm Hg per slag, vilka benämndes SBP+ respektive SBP-. Rampens lutning uppskattades genom att beräkna lutningen på regressionslinjen mellan de SBP-värden som ingår i rampen och tiden. Ramplängden uppskattades genom antalet slag som ingår i rampen. SBP+ och SBP-, som åtföljdes och inte åtföljdes av reflexförändringar i pulsintervallet (förlängning respektive förkortning), analyserades separat. Pulsintervallet beräknades som intervallet mellan på varandra följande systoliska toppar, efter parabolisk interpolering av pulsvågsformens topp. Tidigare studier har visat att detta motsvarar RR-intervallvärden som erhålls genom ett EKG under normala beteendeförhållanden.26 Ytterligare detaljer om SBP-rampanalysen har publicerats tidigare.27 Data medelvärdesberäknades för varje timme, för en 4-timmars delperiod av dagtid (från kl. 8.00 till kl. 12.00), för en 4-timmars delperiod av natt (från kl. 12.00 till kl. 4.00) och för hela 24 timmar. Delperioderna dag och natt valdes ut på grundval av patienternas dagböcker som visade att de var vakna respektive sov. Den genomsnittliga ramphöjningen beräknades också för varje tertil av fördelningen av de SBP-värden som förekom i början av ramperna, separat hos normotensiva och hypertensiva försökspersoner.

Data som erhållits hos enskilda försökspersoner medelvärdesberäknades separat för gruppen normotensiva och hypertensiva försökspersoner. Det oparade Student t-testet användes för att bedöma betydelsen av de genomsnittliga skillnaderna mellan grupperna, medan det parade Student t-testet användes för att bedöma betydelsen av skillnaderna mellan delperioderna dagtid och natttid i varje grupp. När man fokuserade på timvärden analyserades skillnaderna mellan grupperna med hjälp av ANOVA för upprepade åtgärder. Skillnader mellan enskilda timmar bedömdes också genom post hoc-analys med hjälp av ett t-test med Bonferroni-korrigering. Pearsons korrelationskoefficienter beräknades mellan rampparametrar och 24-timmars genomsnittliga blodtrycksvärden. Rampparametrarna genomsnittsberäknades också över olika tertiler av SBP som uppmättes i början av rampen. Med tanke på åldersskillnaden mellan grupperna undersöktes det potentiella inflytandet av denna faktor när det gäller att förklara skillnaderna i rampparametrar mellan normotensiva och hypertensiva försökspersoner genom linjär korrelationsanalys mellan rampparametrar och ålder. Statistisk signifikans fastställdes vid P<0,05. Om inget annat anges avser symbolen ± standardfelet för medelvärdet. Statistisk analys utfördes med hjälp av SPSS-programvaran (SPSS Inc).

Resultat

Det genomsnittliga SBP under 24 timmar var 112,9±2,1 mm Hg i den normotensiva gruppen och 159,4±5,7 mm Hg i den hypertensiva gruppen, med en typisk cirkadisk blodtrycksprofil i båda grupperna (figur 1).

Som framgår av figur 2 (vänster panel) fanns det i både den normotensiva och den hypertensiva gruppen hundratals SBP+- och SBP-ramper under dagen och natten, för totalt flera tusen ramper av varje typ under hela den 24-timmars inspelningsperioden, där antalet ramper av båda typerna var något mindre under natten än under dagen. Det fanns ingen signifikant skillnad i antalet SBP+- och SBP-ramper mellan normotensiva och hypertensiva försökspersoner under dagen, medan någon av ramptyperna var signifikant vanligare i den senare än i den förra gruppen under natten (figur 2).

Som framgår av figur 2 (central panel) var längden på SBP+- och SBP-ramperna (1) vanligen cirka 41/2 slag, (2) mindre under natten än under dagen och (3) överlappande under 24 timmar hos normotensiva och hypertensiva försökspersoner. Detta gällde dock inte rampens lutning, som under hela dygnet alltid var större hos hypertensiva än hos normotensiva försökspersoner (figur 2, högra panelen, och figur 3). För hela 24-timmarsperioden uppgick skillnaden till +26,9 % för SBP+ och +37,0 % för SBP-ramper, vilket i båda fallen uppnådde statistisk signifikans. Skillnaden i lutning mellan de två grupperna visade ingen korrelation med ålder (figur 4) och förblev statistiskt signifikant när de ramper som inte åtföljdes av reflexförändringar i pulsintervallet beaktades separat (figur 5). När SBP-värdena i tertilerna i början av ramperna plottades mot motsvarande värden för rampens lutning (SBP+ och SBP- sammanslagna) fanns det en tendens till att rampens lutning var större när det initiala SBP-värdet var högre. Detta var fallet både för den normotensiva och den hypertensiva gruppen (figur 6).

Diskussion

Det nya fyndet i den här studien är att lutningen av de snabba och kortvariga förändringarna i SBP, som identifierades genom datoranalys av blodtryckssignalen under en 24-timmars inspelning från slag till slag, var signifikant och märkbart större hos hypertensiva personer än hos normotensiva individer. Skillnaden var (1) tydlig både under dagen och natten och (2) lika tydlig när de snabba och kortvariga förändringarna av SBP bestod av en SBP-ökning som när de bestod av en SBP-sänkning.

Det är alltså möjligt att dra slutsatsen att hypertensiva patienter i det dagliga livet inte bara kännetecknas av en större absolut storlek på de totala blodtrycksförändringarna (vilket framgår av tidigare studier som kvantifierade dessa förändringar som standardavvikelsen för 24-timmarsblodtrycksvärdena)24,28 utan också av förändringar som sker brantare än hos normotensiva personer. Detta kan ha kliniska implikationer eftersom den traumatiska effekten av det intravaskulära trycket på kärlväggen och de resulterande förändringarna som kan initiera och förvärra vaskulär remodellering och ateroskleros kan ha en dynamisk, förutom en statisk, komponent.19,20

Mekanismerna som är ansvariga för den större branthet i SBP-ändringarna som ses hos hypertoniska patienter har inte klarlagts av vår studie. Det bör dock betonas att trots åldersskillnaden mellan de två grupperna berodde detta fenomen inte på åldrande i sig, eftersom åldern i den totala populationen av studiedeltagare inte hade något samband med rampens lutning. Det bör också betonas att den större branten hos SBP-ändringarna hos hypertensiva patienter inte berodde på dessa personers minskade förmåga att motsätta sig snabbt uppkomna blodtrycksförändringar genom baroreflexförändringar i hjärtfrekvensen,29 eftersom skillnaden i ramphöjning mellan den hypertensiva och den normotensiva gruppen kvarstod när endast SBP-ramper som inte åtföljdes av reflexförändringar i hjärtfrekvensen analyserades. Därför bör andra möjligheter övervägas. För det första kan de brantare förändringar i SBP som observerades hos hypertoniker bero på att blodtryckseffekten av miljömässiga och psykologiska stimuli som är typiska för det dagliga livet förstorades på kärlnivå genom den ökade väggstyvheten och/eller det större förhållandet mellan vägg och lumen30 som kännetecknar hypertoni. En ytterligare möjlighet är att SBP-förändringarna var brantare hos hypertonipatienter eftersom blodtryckseffekterna av miljömässiga och psykologiska stimuli förstärks på central nivå hos dessa patienter. Detta skulle innebära att, såsom beskrivits för djurmodeller av hypertoni31-33, essentiell hypertoni hos människor också kännetecknas av en sympatisk hyperreaktivitet mot en mängd olika stimuli i det dagliga livet. En tredje möjlighet är att de brantare SBP-förändringar som ses hos hypertonipatienter förklaras av det omvända förhållande som finns mellan stor artärs distensibilitet och blodtryck.34-36 Det vill säga, när blodtrycket ökar blir de stora artärerna styvare, vilket orsakar en större SBP-förändring för varje given förändring av slagvolymen. Dessa möjligheter utesluter inte varandra, och alla kan bidra till de skillnader som vi har funnit. De data som redovisas i figur 6 kan dock ge poäng till förmån för ett större bidrag från den sista mekanismen eftersom rampens lutningar vid ett liknande SBP (den högsta tertilen i den normotensiva gruppen och den lägsta tertilen i den hypertensiva gruppen) var likartade hos normotensiva och hypertensiva patienter. Detta tyder på att den högre lutningen på SBP-ramperna hos hypertensiva patienter än hos normotensiva personer till stor del kan bero på deras högre blodtrycksnivåer i sig.

Vid jämförelse med dagtid kännetecknas nattsömnen i stort sett av en lägre blodtrycksnivå och en mindre variabilitet i blodtrycket. Vår studie ger de första bevisen för att detta tillstånd också kännetecknas av blodtrycksförändringar som är mindre branta än under dagen, vilket är fallet både hos försökspersoner med normalt och hos försökspersoner med förhöjt blodtryck. Detta kan ge ytterligare en förklaring till den lägre andelen kardiovaskulära morbida och dödliga händelser som upprepade gånger har visat sig inträffa under natten.37 Det vill säga, denna lägre andel kan, bland andra icke-mekaniska faktorer,38 bero på ett lägre och mer stabilt blodtryck. Den kan dock dessutom bero på att blodtrycksförändringar sker mindre brant.

Finally, we would like to address a few potential limitations of our study. För det första är vår analys baserad på data som samlats in hos 34 försökspersoner. Detta kan tyckas vara ett relativt litet antal. Men för att maximera noggrannheten i uppskattningarna av lutningen och göra data relevanta för förhållanden i det dagliga livet var vi tvungna att använda 24-timmars intraarteriella blodtrycksregistreringar, vilket hindrade ett stort antal patienter från att delta. Dessutom var den erhållna informationsmängden inte liten om man betänker att en beat-by-beat-inspelning som utförs under 24 timmar gör det möjligt att erhålla en enorm mängd data för varje enskild försöksperson (mer än 104 000 pulsvågor för varje inspelning). För det andra omfattade vår studie mestadels manliga försökspersoner, vilket hindrar oss från att utvärdera eventuella könsskillnader i det fenomen som vi har beskrivit. Denna fråga måste tas upp i framtida studier.

Perspektiv

Vår studie tillför ny information om egenskaperna hos blodtrycksvariabiliteten vid normalt och högt blodtryck, genom att för första gången tillhandahålla data om lutningen hos förändringar av blodtrycket slag för slag hos människor, bedömda under vardagliga förhållanden. Data som samlats in genom 24-timmars ambulatoriska intraarteriella blodtrycksregistreringar visar tydligt att hypertensiva patienter i det dagliga livet kännetecknas av snabba och kortvariga SBP-höjningar och -sänkningar som är brantare än hos normotensiva försökspersoner under hela dagen och natten. Dessa brantare blodtrycksförändringar kan bero på sympatisk hyperreaktivitet vid dagliga stimuli, arteriolär remodellering och/eller större arteriell styvhet. Oavsett mekanismerna kan den ökade rampbranten ha kliniska konsekvenser, eftersom brantare höjningar och sänkningar av det intravaskulära trycket kan förknippas med en större traumatisk effekt på kärlväggarna och kan underlätta kärlskador. Detta bör dock behandlas ytterligare i framtida undersökningar, eventuellt med utnyttjande av den nuvarande tillgången till icke-invasiva tekniker för kontinuerlig blodtrycksövervakning39.-41

Fotnoter