Albert Einstein sägs ofta ha sagt: ”Definitionen av vansinne är att göra samma sak om och om igen, men förvänta sig olika resultat.” Han sade troligen inte detta i verkligheten, men oavsett ursprung kommer denna vits att stå i fokus när man läser Eisais pressmeddelande om att starta nya prövningar för BAN2401.

Så sent som i går meddelade det japanska läkemedelsföretaget och dess amerikanska Big Biotech-partner Biogen att de skulle lägga ner flera sena försök med deras viktigaste läkemedel mot Alzheimers sjukdom (AD), aducanumab, och andra tidigare försök, efter att en grupp oberoende experter sagt att det kommer att floppa.

Detta fick aktierna i företagen att störtdyka och Biogen fick cirka 18 miljarder dollar raderade från sitt börsvärde; både Nasdaq Biotech Index och S&P Biotech drabbades också hårt, med tanke på Biogens vikt i biotekniska aktier.

Man skulle kunna tro att Eisai skulle ta en paus och reflektera: Fullständiga data har ännu inte publicerats, och en ordentlig efteranalys kommer att behöva göras. Men bara 24 timmar senare ser företaget ut att fortsätta med ett nytt försök mot Alzheimers sjukdom med ett separat läkemedel, BAN2401, även om dess mål som antiamyloid, som nu säkert är ett av de mest misslyckade målen inom biofarma, inte skiljer sig så mycket från aducanumab.

Denna nya fas 3-studie, som just har inletts, kommer att undersöka 1 566 patienter med mild kognitiv nedsättning, eller mild Alzheimers demens, med amyloidansamling och ställa det mot placebo.

RELATERAT: Biogen drabbas av ”transformativt misslyckande” när det stoppar aducanumab-tester

Detta kommer efter den blandade påse med data som kom ut från läkemedlet förra året, särskilt vid CTAD-mötet i Barcelona, där man försökte använda subgruppsanalyser och biomarkördata för att bygga upp argumentet att antiamyloidläkemedlet visade en signifikant effekt på utvecklingen av Alzheimers sjukdom.

Det var mycket spännande när de två företagen rapporterade 18-månadersdata från fas 2-studien vid AAIC tidigare i år, då man fann en signifikant effekt på kognitiv försämring hos milda AD-patienter som inte hade visats vid 12 månader, studiens primära slutpunkt. Studien visade också på en häpnadsväckande effekt på uppbyggnaden av amyloidplack i hjärnan och eliminerade tecken på detta på PET-undersökningar hos mer än 80 % av patienterna.

Det fanns dock ett problem med datasetet, och det var en stor obalans i andelen patienter som var bärare av APOE4, en mutation som ökar risken för att utveckla Alzheimers sjukdom, i den högdosgrupp (10 mg/kg varannan vecka) som tycktes få mest nytta av läkemedlet.

Obalansen orsakades av myndighetskrav på att sluta rekrytera APOE4-bärare till studien på grund av rädsla för biverkningar, vilket ledde till förslag om att nyttan av läkemedlet kan ha överskattats.

RELATERAT: Biogen, Eisais antiamyloidläkemedel bromsar Alzheimers nedgång, men debatten rasar vidare

På CTAD försökte Biogen och Eisai besvara dessa förslag med en rad analyser som de hävdade visar att obalansen mellan APO4-bärare inte förstärkte BAN2401:s effekter, och enligt Eisai-forskaren Chad Swanson, Ph.D., senior director of clinical research for neurology, i själva verket kan ha underskattat nyttan eftersom patienter med mutationen faktiskt klarade sig bättre på läkemedlet än de utan.

Han sade då att det fanns en ”statistiskt meningsfull effekt på 30 % mindre minskning av sjukdomsprogressionen som sågs för 10 mg/kg två gånger i veckan jämfört med placebo vid 18 månader på ADCOMS drevs av BAN2401-behandlingseffekten och inte en obalans i fördelningen av försökspersoner enligt APOE4-status.”

Men den fortsatta skepticismen mot BAN2401 verkar bero på det lilla antalet APOE4-bärare i högdosgruppen i förhållande till placebo och en poolad analys av 10 mg/kg bi-weekly och månadsgrupper. Den senare visade 21 % mindre nedgång totalt sett jämfört med placebo på ADCOMS-poängen vid 18 månader, men det var snedfördelat till bärargruppen som hade en fördel på 25 % jämfört med 6 % för icke-bärare.

Analytiker på Jefferies sa att data har en del bra element men ”verkar lite överallt”. I synnerhet sade de att det var uppmuntrande att sjukdomsutvecklingen hos bärare och icke-bärare generellt sett är konsekvent ”och tyder på att placeboarmen och obalansen hos bärarna inte bidrog till att driva läkemedlet.”

Eisai, och samarbetspartnern för detta test BioArctic, hoppas fortfarande att denna bekräftande prövning kommer att visa sig vara en vinnare och hjälpa till att förbereda myndighetsansökningar. Men historien om utvecklingen av läkemedel mot Alzheimers sjukdom kastar en lång skugga, vilket vi såg så sent som igår.

Gunilla Osswald, Ph.D., vd för BioArctic, var fortsatt optimistisk och sade: ”Vi är mycket glada över att den bekräftande fas 3-studien med BAN2401 i tidig Alzheimers sjukdom nu har inletts. Det finns en plan för snabb rekrytering och Eisai siktar på en slutlig avläsning redan 2022.

”Fas 3-studien är utformad för att bekräfta de tidigare observerade positiva fas 2b-resultaten i patienter med tidig Alzheimers sjukdom. Avsikten med BAN2401 är att bromsa sjukdomsutvecklingen och förbättra livskvaliteten för Alzheimerpatienter”

.