15.2.1 Mecanisme de acțiune

Obezogenii pot acționa pentru a crește numărul și volumul adipocitelor prin interferarea cu regulatorii transcripționali care controlează fluxul de lipide, proliferarea adipocitelor și diferențierea adipocitelor, în special prin intermediul receptorilor activați de proliferatorii de peroxizomi (și anume, PPARα, -δ și -γ; a se vedea capitolul 6). Activarea heterodimerului receptorului retinoid X (RXR)-PPARα stimulează descompunerea β-oxidării acizilor grași . În schimb, activarea RXR-PPARγ favorizează diferențierea progenitorilor de adipocite și a preadipocitelor din țesutul adipos și reglează biosinteza și stocarea lipidelor . S-a demonstrat că atât tributyltinul, cât și tiphenyltinul stimulează adipogeneza in vitro și in vivo. Aceștia sunt liganzi cu afinitate nanomolară pentru heterodimerul RXR-PPARγ și stimulează preadipocitele 3T3-L1 să se diferențieze în adipocite într-o manieră dependentă de PPARγ . Studiile de cultură celulară care utilizează modelul 3T3L1 au arătat, de asemenea, că atât BPA, cât și nonilfenolul pot promova adipogeneza. Metabolitul ftalat mono(2-etil-hexil)ftalat (MEHP) este un activator puternic și selectiv cunoscut al PPARγ care promovează diferențierea celulelor 3T3-L1 în adipocite . Deși mulți ftalați sunt mai activi pe PPARα decât pe PPARγ , este posibil ca metaboliții să fie cei care acționează prin PPARγ pentru a provoca creșterea în greutate. Metaboliții ftalați urinari sunt prezenți la mai mult de 75% din populația SUA în cantități mai mari de câteva micrograme pe litru (a se vedea capitolul 2) , iar un studiu epidemiologic a observat o asociere între metaboliții ftalați și creșterea circumferinței taliei . Mai recent, s-a demonstrat, de asemenea, că esterii alchilici ai acidului p-hidroxibenzoic (parabeni) promovează diferențierea adipocitelor în celulele 3T3-L1 . Puterea adipogenă a crescut odată cu lungimea liniară a lanțului alchilic și a fost asociată cu activarea PPARγ . Pare din ce în ce mai probabil că orice ligand pentru PPARγ va fi capabil să influențeze adipogeneza și obezitatea . Acest lucru ridică întrebarea dacă nu cumva amestecuri de astfel de liganzi ar putea fi, de asemenea, capabile să stimuleze adipogeneza la concentrații mai mici decât fiecare în parte, așa cum s-a demonstrat deja în cazul efectelor estrogenice ale EDC-urilor asupra creșterii celulelor canceroase mamare (a se vedea capitolul 10).

Adipocitele mature sunt generate din celulele stromale multipotente (MSCs) din țesuturile fetale și adulte . Aceste MSC se pot diferenția în mai multe tipuri de celule diferite in vitro, incluzând nu numai țesutul adipos, ci și osul, cartilajul și mușchiul; iar expunerea șoarecilor gestanți la tributilstaniu a produs MSC care s-au diferențiat preferențial în adipocite mai degrabă decât în os și care au prezentat modificări epigenetice în starea de metilare a unor gene adipogene . Acest lucru demonstrează că cel puțin tributilstanul poate acționa prin modificarea atât a recrutării, cât și a diferențierii celulelor adipoase. Un moment sensibil pentru astfel de modificări ar fi în timpul dezvoltării țesutului adipos la începutul vieții, ceea ce ar putea explica ferestrele de sensibilitate în timpul vieții fetale sau postnatale timpurii pentru dezvoltarea obezității (a se vedea capitolul 13).

În plus față de PPAR-uri, alți receptori nucleari afectează, de asemenea, dezvoltarea țesutului adipos . Hormonii steroidieni pot influența depozitarea lipidelor și depunerea de grăsime. Terapia de substituție hormonală estrogenică poate proteja împotriva multor modificări legate de vârstă și menopauză în remodelarea depozitului adipos . Fitoestrogenii din soia din alimentație, cum ar fi genisteina și daidzeina, modulează semnalizarea receptorilor de estrogen și inversează acumularea de grăsime trunchială la femeile aflate în postmenopauză și la modelele de rozătoare ovariectomizate . Cu toate acestea, expunerea fetală sau neonatală la estrogeni poate duce la obezitate mai târziu în viață. Descendenții rozătoarelor tratate cu fitoestrogeni în timpul sarcinii sau alăptării au dezvoltat obezitate la pubertate , în special masculii . Expunerea neonatală la DES a dus inițial la scăderea greutății corporale, dar a fost urmată de o creștere în greutate pe termen lung la vârsta adultă la șoarecii femele , deși nu și la șoarecii masculi . Prin urmare, rezultă că orice EDC cu activitate estrogenică poate acționa pentru a imita acțiunea estrogenului asupra adipogenezei. În timp ce unele EDC pot acționa direct prin intermediul receptorilor celulari, alte EDC pot acționa mai puțin direct, prin stimularea sintezei de estrogen. Se știe că țesutul adipos este un loc de sinteză a estrogenilor, iar citoplasma adipocitelor conține enzima citocrom P450 aromatază, care transformă testosteronul în estrogen (a se vedea capitolul 3). În prezent, se știe că mai multe EDC sunt capabile să influențeze activitatea intracelulară a aromatazei și, prin urmare, ar putea acționa indirect pentru a crește nivelurile intracelulare de estrogeni în adipocite, cu creșterea consecventă a obezității nu numai la femei, ci și la bărbați .

Un alt mecanism de acțiune al EDC poate fi prin modificarea echilibrului energetic între aportul energetic și cheltuielile energetice. Acest lucru poate avea loc prin modificarea apetitului, a sațietății și a preferințelor alimentare. De asemenea, poate avea loc prin modificarea activității fizice, a ratei metabolice în repaus, a termogenezei adaptative și a ratelor de creștere. Deși s-a demonstrat că BPA induce obezitatea în studiile experimentale și este prezent în peste 90% din probele de urină din Statele Unite , orice asociere între nivelurile serice de BPA la om și masa grasă rămâne inconsistentă . Cu toate acestea, mai recent, s-a constatat că nivelurile de BPA sunt corelate cu nivelurile circulante de adiponectină, leptină și grelină la om, ceea ce sugerează că BPA poate acționa, de asemenea, prin interferența cu controlul hormonal al foamei și al sațietății .

.